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我国干细胞基础研究取得系列突破

  在位于广州市科学城内的中国科学院广州生物医药与健康研究院里,一座新“细胞工厂”刚刚竣工。事实上,这个蓝色调的实验室全名是“临床治疗性干细胞制备平台”,首期投入5000万元,是我国尤其是广东省在干细胞与再生医学研究领域的重要投入项目。

  国内干细胞与再生医学领航者之一、中国科学院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿,日前在接受记者采访时回顾了中国干细胞研究的艰辛历程和丰硕成果。在他的规划里,整装待发的“干细胞工厂”将生产神经细胞并培育肝脏等器官,用于治疗阿尔茨海默病(老年痴呆症)、终末期肝病等疾病,有望为中国和全球神经损伤及神经退行性疾病患者带来光明前景。

  “疑难杂症”推动干细胞研究

  干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞,在一定条件下,它可以分化为不同的功能细胞,形成多种组织和器官,并以此为基础来替代或者修复那些坏损的组织或器官,进而治愈某些疾病。

  由于在疾病治疗和再生医学领域具有广阔应用前景,干细胞以及以干细胞为基础的再生医学研究被认为有可能成为继药物治疗、手术治疗后的第三代疾病治疗途径。世界各国的许多科学家们都纷纷踏上干细胞研究的漫漫征程,试图解开干细胞的秘密,找到解锁生命体再生的钥匙。

  裴端卿为记者梳理了干细胞发现与研究的脉络。1945年,日本广岛、长崎遭受原子弹轰炸, 不计其数的人因核辐射引起造血系统严重衰竭,许多人因此丧生。当时的科学家从研究人体造血系统着手,试图治疗这种可怕的疾病,其后发现了造血干细胞的存在。

  这一重要的发现,使得人类开始通过骨髓移植即造血干细胞移植来重建造血与免疫系统,用以治疗白血病等血液疾病。

  1998年12月,美国科学家Thomson成功地在体外培养和扩增了人体胚胎干细胞,为利用干细胞治疗疾病提供了细胞来源,也证实了胚胎干细胞可以在一定条件下分化形成各种组织的全能性特征。

  1999年12月,美国科学家Goodell发现,小鼠肌肉组织干细胞可以“横向分化”成血液细胞,进一步研究发现多种人的成体干细胞同样具有“横向分化”的功能,而且具有相当的普遍性。这种“跨系或跨胚层分化”分子机制的发现让科学家们开始憧憬利用病人自身的健康组织干细胞,诱导分化成病损组织的功能细胞,从而治疗各种组织坏损性疾病。

  国内对于干细胞的研究起步于20世纪60年代末期,但在相当长的一段时间内,都主要集中在对造血干细胞的研究上,直到21`世纪初,国内才开始广泛深入地研究各种干细胞的生物特性和分化机制,以及对干细胞在体外进行改造和修饰,从而用来治疗疾病。在国家“干细胞及转化研究”重点研发计划专家组组长裴端卿看来,这种转变与当前医疗需求变化密不可分。

  裴端卿认为,全球有相当多的疾病治疗面临挑战,例如老年痴呆,预计在相当长的时间内难以研发出有效的小分子药物。医学界就在考虑,如果通过干细胞技术制造出新的神经元,是否能够修复损伤的脑组织,使之恢复正常的功能,达到治疗的目的。

  从干细胞研究起步,包括中国在内的研究者已经在初步探讨“再生医学”理念。裴端卿说,对于组织或器官病变引起的疾病,目前医学界主要通过药物治疗和手术治疗加以应对,但这两种手段往往也会对身体造成新的损伤,如对癌症患者的化疗与放疗也会杀死许多健康的细胞,借助干细胞等新领域的科研推进,已经有医学界人士考虑“再生医学”发展的可能——这意味着让已经老化或者病变的组织器官再生到功能正常的状态,“这也是干细胞研究可能带来的医疗技术革命之一”。

  中国从尿液里分离出珍贵干细胞

  “过去几十年的研究使我们对细胞、干细胞的特性和分化规律有了深入的了解,只有认识了它的特性,才能进行精准定义、成功培育甚至于大规模地生产。在这个领域,中国具备比国外更好、更快开展研究和产业化进程的社会基础。”回顾我国干细胞研究,裴端卿说。

  近年来,我国干细胞研究在基础科学领域取得了较为显著的进展。2010年,裴端卿团队在研究细胞“返老还童”即细胞重编程课题时发现,细胞“逆转”过程是由间充质细胞状态转变到上皮细胞状态来驱动的,该过程被称为“MET”。

  随后,他们还发现在由间充质转变到上皮细胞状态前还存在一个“上皮向间充质细胞”状态转换过程(该过程被称为“EMT”),并证明这样的多次转换有利于提高重编程效率。

  “我们推论,间充质细胞状态与上皮细胞状态之间的多次相互转换机理具有普适性,可能在人体200万亿个细胞产生过程中也有重要作用。”他说。

  在这些研究突破的基础上,2011年,裴端卿团队从人的尿液里分离出了健康的上皮细胞,初步猜测是从肾小管脱落的。团队通过注入多能性因子使这个细胞“返老还童”,回到了受精卵发育5到6天的胚胎时期状态。

  这是一个重大的研究成果。人们发现,这个状态的胚胎干细胞一身多能,具有很强的重塑能力,能发育成人体的各种器官。“这一发现可以说打开了利用多能干细胞进行个性化治疗的大门。”裴端卿回想起当时的情景仍兴奋不已。

  其后,裴端卿团队利用尿液里提取的上皮细胞诱导为多能干细胞,再将多能干细胞培育出的上皮细胞与小鼠胚胎的牙间质细胞结合,并将其植入小鼠体内,三周后形成了一个具有人类染色体的牙齿。

  2012年,裴端卿团队将尿液细胞进一步培育为健康的功能完善的神经干细胞。这一发现也为帕金森病、阿尔茨海默病的治疗提供了理论依据。

  两次实验的成功让裴端卿开始思考利用尿液细胞培育肝脏细胞。他认为,从人的尿液里分离出上皮细胞,再将其诱导为多能性干细胞,通过多能干细胞分化为肝脏细胞,然后将其植入基因改造猪的胚胎内,最后长出来的肝脏仍然是人的肝脏,在有需要的时候,新长出来的肝脏可以重新植回到人体。

  裴端卿表示,希望肝脏能成为国内第一个通过干细胞技术再生的器官。“一方面是因为中国是肝病大国,每年有大量的患者等待着肝脏移植,如果肝脏再生能够实现,那么患者就可以换上由自己干细胞培育出来的健康肝脏。另一方面,相较于心脏而言,肝脏的结构更为简单,同时正常肝脏的再生能力很强,即便割去了三分之二,也可以再生。”

  2016年底,中科院广州生物医药和健康研究院赖良学课题组在对小猪特定基因进行精准的修饰后,让该小猪和其子代、孙代出生的小猪都变成了能分泌人类胰岛素的“亲人猪”。

  “我们现在正在寻找合适的合作伙伴,要满足医学临床试验用途,还需要扩大繁殖这一种类的猪群。毕竟一个I型糖尿病患者进行的胰岛移植,可能需要20头左右的小猪来提供。下一步我们希望能够用猴子这样的灵长类动物进行试验,然后再进入临床试验和应用。”裴端卿说。

  临床应用仍需跨越“门槛”

  尽管目前国内对于干细胞的基础理论研究已取得一系列突破,但临床试验领域仍然滞后,真正要将其应用到临床治疗还需要跨越多重“门槛”。

  在裴端卿看来,人才短缺是国内干细胞研究面临的最大瓶颈。“虽然国内不少医学院校都设有干细胞的相关课程,但真正选择将干细胞作为自己未来研究与职业方向的学生却很少。”他说,希望国内未来能设立直接面向干细胞研究的新型学科甚至专业院校,来培养这方面的人才。

  与此同时,形成具有中国自身特色的、符合中国传统文化和社会伦理认知的医学研究伦理体系也极为重要。裴端卿表示,包括中国在内的全球现行医学伦理体系主要是西方理念主导形成的,如何切合中国社会文化传统和法律法规要求还需要进一步探讨,“在现有体系下,中国等发展中国家进行干细胞研究临床试验很容易受到西方国家一些人的干扰和打压,这对全球医学进步并无益处,应当得到纠正。”

  裴端卿透露,广州生物医药与健康研究院所设立的“临床治疗性干细胞制备平台”第一个任务就是生产神经干细胞,用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病,“这将会是由基础理论创新到真正运用于临床治疗的一次飞跃。”

  然而裴端卿也坦承,从生产到动物试验,再到临床试验和临床运用,干细胞的“飞跃”需要资金的投入与社会的支持,“我们希望在国家投入的同时,也能有企业参与临床应用,毕竟科学家的本职工作是做好基础理论研究,生产和应用的部分应该交给企业去做。只有这样,医疗技术的源头创新才能有效转化为临床应用。”

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责任编辑:zjj

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