中国创新药“跟、买、改”问题突出 药审中心周思源坦承:研发基础相对薄弱

2021-09-26 14:00:50 来源:

  国家药监局药审中心副主任周思源

  本报记者 崔笑天 苏州报道

  “经过六年的药品审评审批改革,到现在为止,我们依然没有摆脱重复申请带给我们的各种困扰。”在9月26日举办的第六届中国医药创新与投资大会上,国家药监局药审中心副主任周思源表示:“我们要关注患者的需求,要充分探索临床价值,让药物创新更上一层楼。”

  今年7月,药审中心公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》(下称《原则》)意见,搅动市场,引爆热点。该文件指出,从确定研发方向到开展临床试验,抗肿瘤药物研发都应贯彻以临床需求为核心的理念,开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发。

  这实际上是对国内创新药生态的一次纠偏,加大了新药研发的难度,对临床试验设计与患者招募提出了更高要求,鼓励药企去探索“Me better”和“First in class”新药,而非进行“Me too”同质化研发。

  周思源分析了中国当下药物创新的特点,指出了“由仿到创”转型中药企面临的种种问题,这些都构成了《原则》出台的背景。

  产品同质化问题突出

  目前,虽然中国创新药行业蓬勃发展,但却高度集中在少数几个治疗领域。

  据药审中心数据,2018-2021年,国家药监局批准新药64个,其中抗肿瘤药物和抗感染/病毒药物占比达到58%。对比美国食药监局(FDA),其批准新药53个,其中58%都是用于治疗罕见病,抗肿瘤药物仅占40%。

  “国内心血管疾病有3.3亿患者,糖尿病患者有1.3亿,成人哮喘患者0.45亿,慢性肝病患者4.47亿。但是目前的临床申请主要集中在抗肿瘤、内分泌和消化系统基本,尤其是抗肿瘤药物。”周思源说。

  这意味着,现有的药物创新无法覆盖全部的临床需求,对罕见病和儿童用药等领域的关注不够。

  再从审批的角度来看,周思源坦言,目前中国的药物创新研发基础相对薄弱,产品同质化问题较为突出。具体可以概括为三大特点――跟、买、改。

  所谓“跟”,一个最典型的例子就是“肿瘤神药”PD-1/PD-L1。据药审中心数据,目前已受理276件PD-1的注册申请,共有42个申报企业;已受理148件PD-L1的注册申请,共有29个申报企业。其中最多一家企业有61个PD- L1的注册申请,覆盖54个适应症。

  “可以想见大量的临床资源都集中在PD-1和PD-L1。将两者申请的适应症进行整合,一共涉及到18个瘤种。每一个瘤种都有大量的企业参与,大量的临床研究在开展,这些都给我们审评资源、临床研究资源和方方面面的资源带来了困扰。”周思源说。对药企来说,这样做虽然成功率高,但也容易内卷,差异化竞争动力不足。

  而“买”是买境外已上市的药物、研究进展最快的药物以及覆盖热门创新靶点的药物。虽然简单粗暴,但研发和投资成本也不低,并且在本地化过程中将面临不小的挑战。

  “改”则是加强基础研究,发挥在制剂和新技术应用等方面的优势。这样做风险相对低,可以实现差异化开发,也可以为新靶点和新机制原创提供积累。

  应以临床价值为导向

  周思源表示,其实创新药企对临床价值的探索还应更加充分。

  他举例,一方面,临床前开展主要药效学研究的时候,对于临床价值并不是那么聚焦,可能还有一些完成作业的心态。比如,一些新型药物如基因治疗产品的作用机制研究,缺少必要的概念验证研究,或者体外药效学不强,动物体内的药效学未开展、作用弱或模型选择不当。另一方面,安全性研究也缺乏主动的分析、评价,更多的是依赖于监管机构的评估。

  而在临床研究阶段,也存在研发不充分,对临床价值的探索和确定,不能提供全面的支持和证据等问题。比如在上市后研究阶段,缺乏对安全性和有效性的进一步探索等。

  更重要的是,创新药企设计临床研究的标准偏低。“药物创新的过程中,我们未摆脱仿制药的思路,很多的事情是想当然,临床研究的策略、规划和设计,更多的是考虑临床注册的目的,而不是基于对临床价值的探索。”周思源说。

  周思源表示:“特别是在对照组的选择上,以及疗效缺乏依据,样本量估计远远不足,这一点问题突出。我经常问我们的统计部门,为什么FDA的样本量估计都是几千例,而到国内都是几百例。”

  基于上述药物创新过程中暴露出的问题,药审中心推出了《原则》,并公开征求意见,其中对临床试验设计中对照药选择的指导,引发了业内的广泛讨论。《原则》指出,应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物,而不应为提高临床试验成功率和试验效率,选择安全有效性不确定,或已被更优的药物所替代的治疗手段。

  《原则》要求,当临床试验选择阳性药作为对照时,应关注阳性对照药是否反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况;当计划选择安慰剂或BSC(最佳支持治疗)作为对照药时,则应确保该适应症在临床中确无标准治疗;当有BSC时,应优选BSC作为对照,而非安慰剂。

  对于《原则》,周思源坦言:“这只是我们今年想推出的108个指导意见中的一个,我们没想到推出征求意见后得到了关注。后续我们还会有更多的与药物创新发展规律相适应的要求、体现临床价值的要求出台。”

  他表示,未来一是要按照药物研发创新的规律和国际的标准,进一步完善药品审评标准,适应药物创新的需要。二是完善审评要求。特别是针对目前药物创新存在的临床价值探索不充分,采用低标准评估临床价值,临床价值评估的依据不科学、不充分的问题,尽快建立和完善研发和审评标准。“我们希望通过自身的调整,来适应药物创新的需要。”三是通过药审中心的调整,来发挥好审评标准指挥棒的作用,高标准严要求,推动中国的药物创新真正成为国际认可的“全球新”,从量变到质变。

  责任编辑:方凤娇 主编:陈岩鹏

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