近年来，以新一代雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺为代表的新型内分泌治疗深刻改变了转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局，但不同方案之间的选择成为临床中新的难题。一项由中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授、上海市卫生和健康发展研究中心卫生技术评估研究部王海银主任携手英国布里斯托大学Howard Thom副教授等共同开展的间接治疗比较（ITCs）研究，采用贝叶斯网络Meta分析（NMA）方法，系统评价了达罗他胺三联方案和目前中国其他mHSPC治疗方案的疗效，证实无论意向性治疗（ITT）人群还是高瘤负荷人群，达罗他胺+多西他赛+雄激素剥夺治疗（ADT）的总生存（OS）和无进展生存（PFS）获益均排名第一[1]，进一步支持继续将达罗他胺三联强化策略作为mHSPC的一线治疗优选，为优化中国实践再添力证。

　　为此，本报特邀主要研究者邢念增教授分享研究数据，解读临床意义，指导未来实践。

　　【研究概要】

　　研究背景

　　前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，每年影响全球约140万名男性。尽管非转移性前列腺癌的5年生存率很高（98.2%），但mHSPC的5年生存率却很低（30%）[2-3]。近年来，mHSPC的治疗格局已经演变：ADT一直是mHSPC的一种标准治疗手段；随后发现在ADT基础上增加多西他赛可改善生存；雄激素受体轴靶向治疗（ARATs），如阿比特龙、恩扎卢胺和阿帕他胺，继续提高了生存率；ARASENS研究[4]中，达罗他胺与多西他赛联合ADT治疗显示出显著的OS获益；瑞维鲁胺在国内获批用于治疗高瘤负荷mHSPC。尽管取得了这些进展，但不同治疗组合的疗效差异仍是需要持续研究的课题，主要通过贝叶斯NMA这类方法进行间接比较。

　　研究目的

　　采用贝叶斯NMA，比较在中国获批mHSPC治疗适应证的系统治疗方案与达罗他胺+多西他赛+ADT的疗效差异。

　　研究方法

　　全面检索Medline、EMBASE和Cochrane数据库，明确在中国已获批mHSPC治疗适应证的系统治疗方案种类。利用贝叶斯NMA比较这些方案的OS和PFS。目标人群包括ITT人群和高瘤负荷人群。证据网络主要通过ADT连接（图1）。关键性随机对照试验（RCT）中的风险比（HR）见表1。

　　图1 本研究证据网络

　　注：ABl：醋酸阿比特龙；ADT：雄激素剥夺治疗；APA：阿帕他胺；DAR：达罗他胺；DOC：多西他赛；ENZ：恩扎卢胺；0S：总生存期；PFS无进展生存期；REZ：瑞维鲁胺；SNA: 非甾体类抗雄激素治疗

　　表1 基于ITT和高瘤负荷人群的输入数据进行NMA

　　主要结果

　　（1）OS：基于偏差信息准则（DIC），优选固定效应模型。所有比较中，达罗他胺+多西他赛+ADT的HR在数值上均更优（图2）。尤其在以下比较中，达罗他胺+多西他赛+ADT显示了强有力的优势证据：与多西他赛+ADT比较，ITT人群中HR=0.68[95%可信区间（CI）：0.57~0.80]，高瘤负荷人群结果与此一致；与单纯ADT比较，ITT人群中HR=0.55（95%CI：0.44~0.67），高瘤负荷人群亦与此一致；与阿帕他胺+ADT比较，高瘤负荷人群HR=0.69（95%CI：0.50~0.96）。无论ITT还是高瘤负荷人群，达罗他胺+多西他赛+ADT的OS获益幅度均排名第一。

　　图2 森林图显示了ITT人群和高瘤负荷人群的OS（A部分）和PFS（B部分）情况

　　（2）PFS：鉴于异质性因素，采用随机效应模型分析ITT人群；高瘤负荷人群中异质性相对较低，采用固定效应模型分析。同样，在高瘤负荷人群的所有比较中，PFS的HRs均强烈倾向于达罗他胺+多西他赛+ADT更优（图2）。无论ITT还是高瘤负荷人群，达罗他胺+多西他赛+ADT的PFS获益幅度均排名第一。

　　（3）敏感性分析：结果与上述主要分析结果总体一致，达罗他胺+多西他赛+ADT在所有结局指标和人群分析中获益均排名第一。

　　研究结论

　　本研究在mHSPC治疗格局快速演进的背景下提供了重要的疗效比较证据，尤其为中国临床实践中的治疗决策提供了宝贵的参考依据。结果显示，在所有比较中，OS和PFS的获益在数值上均支持达罗他胺+多西他赛+ADT更优。这些发现支持达罗他胺+多西他赛+ADT，尤其是在中国临床实践中作为治疗mHSPC的一线优选治疗方案。

　　【研究者说】

　　反复“考验”，持续“蝉联”

　　本次Meta分析再证达罗他胺三联强化获益第一

　　国内研究数据显示，mHSPC在前列腺癌患者中占比近1/3（25%~32%）[5]，沉重的疾病负担不言而喻。由于疾病分期较晚，正如前文研究背景中提到的，全球范围内，mHSPC患者的5年生存率仅约为30%[2-3]，未尽之需巨大。令人欣慰的是，在ADT这一传统标准治疗基础上联合多西他赛化疗和（或）ARATs，使得mHSPC的疗效迎来了突破性提升。同时，令人困惑的是，ARATs种类及研究数据日益丰富，如何从中择优选取成为医生要解决的新难题。事实上，这也是当前全球抗肿瘤新药高速发展时代背景下多数瘤种领域面临的共性挑战——从既往“别无选择”到如今“如何选择”。随着新药审评审批制度的改革，我国新药及新适应证上市速度明显加快。mHSPC治疗中，目前就已有5种ARATs联合方案获批了适应证。尽管这些方案在其Ⅲ期RCT中对照传统标准治疗均显示了获益，但获益幅度及人群范围并不尽相同。于医患，大家无疑是希望直接用上相对最高效且安全的治疗方案，避免“走弯路”，争取最大化获益。而循证医学时代，临床决策需要“用数据说话”。但受限于客观条件，不同药物间很难开展头对头的比较。

　　近年来，为了解决这一普遍性的需求，ITCs这类统计方法应用越来越多，基于严谨的统计学设计和科学的方法学，同样能得出可靠的研究结果，填补临床亟待满足的循证需求。本研究即是基于这样的背景应运而生，研究过程中，我们集结了来自不同国家、不同领域专家学者的多维度专业智慧，采用贝叶斯NMA对目前国内获批的各类mHSPC治疗方案OS和PFS进行ITCs，通过相应的统计学处理尽可能减小了研究间的偏倚和混杂因素干扰，力求使结果科学、可靠。因此，应该说，本研究证据是业之所急，证据质量令人信服，而研究结果亦在意料之内、“情理”之中。

　　Meta分析结果在森林图（图2）中可一目了然，达罗他胺+多西他赛+ADT相较于其他所有方案，无论是ITT人群还是高瘤负荷人群，无论是OS还是PFS，获益均明显偏向于达罗他胺+多西他赛+ADT，与既往的一系列Meta分析所得一致[6-11]，达罗他胺再度“蝉联”生存获益之冠，引领者地位经得起反复考验。

　　“承前启后”，一线优选

　　Meta分析与RCT共筑达罗他胺坚实证据链

　　本研究中，达罗他胺纳入分析的关键性RCT是ARASENS研究[4]（表1），其不仅以达罗他胺+ADT治疗6周内联合多西他赛的独特设计为广大患者提供了三联强化的医患共同决策个体化灵活治疗选择、革新了前列腺癌疾病管理模式，更填补了多项空白、开创了多项“唯一”：使达罗他胺成为目前唯一一个在大型Ⅲ期RCT中确证了联合多西他赛治疗能够使全人群（无论肿瘤负荷高/低）显著生存获益的新型内分泌治疗药物、中国临床肿瘤学会（CSCO）《前列腺癌诊疗指南（2023年版）》和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）前列腺癌临床实践指南（2023版）指南中唯一获得全人群三联治疗推荐的新型内分泌治疗药物、国内首个且目前唯一获批mHSPC三联治疗适应证并纳入国家医保目录的新型ARi，开拓者地位赫然在目。

　　值得强调的是，对于中国临床最为关注的中国人群数据，ARASENS研究中达罗他胺+多西他赛+ADT的表现较全人群“有过之而无不及”。尽管中国亚组基线状态较全人群更差、疾病负荷更重，但接受达罗他胺联合治疗组PSA进展风险、进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的风险、死亡风险降低幅度在数值上较全人群均更胜一筹（78%和74%、68%和64%、36%和32%）[12]，充分验证了达罗他胺对中国患者的获益优势。

　　本次Meta分析可谓有着“承前启后”的重要意义：谓之“承前”，其是对达罗他胺既往证据的有力验证和补充，包括ARASENS研究和以往的Meta分析，本次我们全面纳入了在中国获批mHSPC治疗适应证的系统治疗方案，是为中国临床“量身定制”的循证；谓之“启后”，达罗他胺三联强化方案的一线优选地位由此更加确凿。ITT和高瘤负荷人群中，达罗他胺+多西他赛+ADT不仅较其他所有方案的OS和PFS均获益，且部分比较中优势尤为突出，比如高瘤负荷人群中相较于其他所有方案的PFS、ITT人群中相较于绝大多数方案的PFS。

　　在mHSPC阶段，肿瘤克隆具有高度异质性：既存在AR信号通路依赖的细胞，也可能在早期就混杂了对AR通路不敏感（或存在原发性抵抗）的克隆；对于后者，即便在现有AR治疗基础上叠加另一种作用机制仍靶向AR通路的药物，由于作用靶点重叠，仍难以有效清除这部分细胞，因此难以突破疗效瓶颈。而达罗他胺三联强化方案的卓越疗效，不仅源自药物本身的结构和机制优势，譬如其与AR的亲和力是其他新型ARi的8~9倍[13]，同时也得益于药物间的协同增效。研究表明，多西他赛通过稳定微管蛋白抑制有丝分裂并诱导细胞凋亡，同时也能抑制AR核移位；而达罗他胺则通过阻断AR核转位及其与DNA的结合，有效抑制AR信号通路，并下调MRP4表达，减少多西他赛的外排，从而增强其细胞毒性。两者联用可协同抑制肿瘤生长，有效应对肿瘤异质性，同时对AR敏感或耐药细胞均产生“1+1>2”的协同抗肿瘤效应[14-15]，且两者潜在药物相互作用相比其他新型ARi更低[16]，是更为高效低毒的组合。

　　二联不凡，“托底”有力

　　ARANOTE研究为mHSPC患者提供个体化、强效安心之选

　　此外，不可回避的是，真实世界中，难免有少数mHSPC患者因不能耐受或不愿意接受化疗，因而无法完成达罗他胺三联方案。对于这类患者，既往实践中不乏仅使用达罗他胺+ADT二联治疗的尝试，同样观察到了不俗的疗效。为了让更多患者能够受益于达罗他胺这一强效新型药物，全球多中心Ⅲ期RCT——ARANOTE研究于2014ESMO大会中“横空出世”，以优异的主要终点阳性结果为达罗他胺二联治疗价值“一锤定音”：相较于安慰剂+ADT组，显著降低了mHSPC患者46%的影像学进展或死亡风险（HR=0.54，95%CI：0.41~0.71，P<0.0001)[17]，进一步壮大了达罗他胺循证体系、扩大了达罗他胺受益人群，意味着即便mHSPC患者不能或不愿接受多西他赛化疗，依然有达罗他胺+ADT二联治疗有力“托底”、满足个体化需求、保障生存期和生活质量获益。ARANOTE与ARASENS研究共同撑起了mHSPC患者长生存的“蓝天”。

　　很荣幸受邀担任了此项贝叶斯NMA及ARANOTE研究的Leading PI，携手国内外同道为前列腺癌领域的进步贡献了绵薄之力。衷心希望这些循证的进展能够及时、广泛、深度地落于实践，使中国患者能够第一时间用到相对最佳的治疗，让好药的优势和价值能够物尽其用、用得其所，让每一例患者在抗癌征途中不留遗憾！

　　审校：中国医学科学院肿瘤医院 邢念增教授

　　整理：中国医学论坛报 林颖