近日，Ⅲ期不可切NSCLC治疗领域迎来重要研究突破，山东省肿瘤医院（884301）黄伟教授团队开展的斯鲁利单抗联合化疗诱导后序贯放化疗治疗大体积Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的探索性Ⅱ期研究（SUCCEED-01研究）成果在《cancer immunology research》杂志（AACR官方杂志，IF=8.2）重磅发布[1]。该研究聚焦巨块型（bulky）不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗难题，首次探索了以斯鲁利单抗联合化疗为核心的诱导治疗方案，不仅提升治疗缓解率、优化放疗剂量学获益，更实现了部分患者的手术转化，为这类难治性肺癌的个体化诊疗开辟了全新路径。
为深入剖析该研究的创新价值与临床应用前景，《中国医学论坛报》特邀黄伟教授进行深度解读，以期为巨块型Ⅲ期不可切除NSCLC的临床实践与未来研究提供全新思路。
研究者说
黄伟 教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院
胸部放疗五病区 科主任
博士生导师 主任医师
山东省“泰山学者”青年专家
首届齐鲁卫生与健康杰出青年人才
美国威斯康辛医学院(MCW) 访问学者
美国纽约质子中心(NYPC) 访问学者
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会 主任委员
中华医学会放射肿瘤学分会食管学组、乳腺学组 副组长
CACA食管癌专委会 秘书长
CSCO食管癌专委会 委员
PTCOG空间分割粒子治疗委员会 委员
CACA放射医学专委会 委员
人卫版高校教材《放射治疗技术》 主编
《中国食管癌放射治疗指南》 执笔人
以第一/通讯作者在JCO、Ca Comm、IJROBP、JNM等发表SCI论文50篇，主持国家自然基金3项，主要完成人获国家科技二等奖、教育部及山东省科技一等奖、中国抗癌协会科技二等奖等
直面挑战：巨块型Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗困境与SUCCEED-01研究的设计初衷
巨块型Ⅲ期不可切除NSCLC是胸部肿瘤放疗领域的棘手难题。同步放化疗序贯免疫巩固的PACIFIC方案虽为标准治疗[2]，但在巨块病灶（原发灶最长径≥5cm、合并肺不张或淋巴结短径≥2cm）及ⅢB/ⅢC期患者中仍面临诸多挑战：放疗靶区大，放疗关键参数易超标，放射性肺炎和放射性食管炎发生率升高，部分患者无法完成根治性放疗；同时，巨块肿瘤的特殊微环境会诱发免疫抑制，削弱免疫巩固治疗效果；此外，传统同步放化疗局部控制效果有限，高肿瘤负荷也导致患者难以转化为手术根治，整体治疗局限突出。
近年来多项研究开始探索在cCRT前引入诱导免疫治疗（±化疗）的策略，AFT-16、APOLO、PACIFIC-BRAZIL等Ⅱ期试验均显示出诱导策略在生存获益上的初步潜力，但在巨块型患者中证据仍有限 [3-4]。
基于上述临床痛点，我们设计了SUCCEED-01研究，其核心思路是在cCRT之前引入短程（2个周期（883436））的斯鲁利单抗联合化疗作为诱导治疗（图1）。斯鲁利单抗是我国自主研发的具有独特机制和强效免疫激活作用的创新型抗PD-1单抗，其具备更强的PD-1内吞作用，可减少T细胞表面PD-1受体，实现快速、强效的免疫激活，还能减少PD-1对共刺激分子CD28的募集，从而更大程度保留CD28信号传导，增强下游AKT蛋白活性，促进T细胞持续活化[5]。在晚期NSCLC中，斯鲁利单抗已展现出稳健的疗效与可控的安全性[6-7]；将其前移至诱导阶段，可实现三重目标：一是快速缩瘤，为放疗“减负”，通过显著缩小肿瘤体积使后续cCRT靶区范围缩小、正常肺组织受照剂量降低，助力提升放疗的安全性与可行性；二是提前激活免疫，协同放疗，利用化疗诱导的免疫原性细胞死亡与斯鲁利单抗的PD-1阻断作用协同，在放疗前调动全身性抗肿瘤免疫应答，为后续放疗的“远隔效应”及免疫巩固治疗奠定基础；三是创造转化手术机会，使诱导后肿瘤显著退缩、达到可切除标准的患者能够接受根治性手术。
图1.研究设计
SUCCEED-01研究的临床意义在于，首次在巨块型Ⅲ期不可切除NSCLC中系统验证“免疫+化疗诱导→cCRT→免疫巩固”这一时序优化策略的可行性，为这一高危人群提供了一种既能提升放疗安全性、又能增强疗效的创新治疗范式。
亮眼成果：疗效、放疗剂量学与安全性的三重突破及未来应用前景
患者基线：研究共入组 49 例患者，其中 75.5% 为 ⅢB/ⅢC 期，73.47% 为鳞癌，中位年龄 66 岁，男性占 93.88%。
疗效方面：研究取得了亮眼的缩瘤效果和生存获益。在完成cCRT的35例患者中，ORR高达77.14%（95% CI: 59.86-89.58%），12个月无进展生存（PFS）率达到76.15%，12个月总生存（OS）率高达90.54%（图2、3）。同时，6例患者在诱导治疗后成功实现转化手术R0切除， 5例达到病理学完全缓解（pCR），展现了该治疗模式“缩瘤-转化-根治”的治疗潜力，这也是传统标准方案难以实现的突破。
图2.研究PFS结果
图3.研究OS结果
放疗剂量学方面：多项放疗关键参数显著降低。2个周期（883436）的斯鲁利单抗联合化疗诱导治疗后，主要终点V20显著下降11.41%（32.86%→29.11%，p<0.001）。同时，肿瘤靶区显著缩小，大体肿瘤体积（GTV）平均缩小18.78%（127.85 cm 降至103.84 cm ，p<0.001），计划靶区（PTV）平均缩小15.95%（330.49 cm 降至277.79 cm ，p<0.001）。正常肺组织的受照剂量全面下降，全肺平均受照剂量（MLD）下降10.27%（17.04 Gy→15.29 Gy，p<0.001），V30下降14.33%（26.03%→22.30%，p<0.001）。这些剂量学参数的改变将降低放射性肺炎等不良事件的发生风险，使原本因靶区过大无法耐受根治性放疗的巨块型患者，有望能够安全完成标准剂量的放疗，真正把“根治性治疗的机会”还给患者。
安全性方面：未出现非预期毒性信号，临床整体安全可控。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为14.29%，主要为化疗相关的血液学毒性，临床上可管理、可逆转。免疫相关性肺炎发生率为18.37%，均为1-2级，未观察到≥3级免疫性肺炎或放射性肺炎，且无患者因不良事件终止治疗。这些数据表明，在cCRT前加入2周期（883436）斯鲁利单抗+化疗诱导，并未显著增加整体毒性负担，是一种安全可靠的治疗手段。
SUCCEED-01研究为巨块型Ⅲ期不可切除NSCLC提供了治疗新思路。首先，对于初始肿瘤负荷大、直接cCRT存在剂量学顾虑的患者，该模式提供了一条“先诱导、后放疗”的安全路径，有望成为临床实践中的治疗新方向。其次，诱导治疗后的MDT评估至关重要，本研究中部分患者可成功转化为手术切除并取得高pCR率，提示未来可根据诱导后应答情况在放疗与手术之间进行精准分流，实现真正意义上的个体化局部巩固治疗。最后，作为一项单臂Ⅱ期研究，SUCCEED-01研究的长期随访和转化研究正在进行中，为后续更大规模确证性研究奠定了基础，期待更大规模研究进一步验证该模式的疗效和安全性，以期为临床实践提供更高级别循证证据，助力Ⅲ期不可切除NSCLC实现更多治疗突破。
第一作者简历
刘成新 教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院
胸部放疗五病区 副主任医师 硕士研究生导师 博士 博士后
山东省医学会肿瘤学分会秘书
山东省医学会放射肿瘤学分会秘书
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会委员
中国医药教育协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会放射生物学组委员
中华医学会放射肿瘤学分会营养学组委员
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会委员
主持山东省自然科学基金、山东省医药卫生计划等课题多项
