抗体药物偶联物（ADC）正在迅速改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，在临床实践中，如何精准筛选最可能从ADC治疗中获益的患者，仍是亟待解决的关键问题。传统生物标志物研究多聚焦于靶蛋白的总体表达水平，但ADC的复杂药理过程提示，药物应答与耐药可能由多个环节共同决定，而不仅仅依赖于靶点数量。
近日，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在Cancer Cell发表题为“ICARUS-LUNG01研究对内吞、耐药与应答机制的启示”的Preview文章。该文围绕同期发表的ICARUS-LUNG01 II期研究展开前瞻性解读，聚焦TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在晚期非小细胞肺癌中的疗效异质性、潜在耐药机制及生物标志物探索，从内吞效率、DNA损伤修复能力及免疫微环境变化三个层面，对ADC疗效差异的潜在机制进行了系统评述。
原始研究提供了哪些关键线索？
ICARUS-LUNG01是一项前瞻性、单臂II期研究，由法国古斯塔夫·鲁西癌症中心团队完成。研究共纳入100例既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，系统评估了Dato-DXd的疗效、安全性及其潜在生物学机制。研究结果显示，Dato-DXd在该人群中具有明确临床活性，整体客观缓解率（ORR）为26.0%，中位无进展生存（PFS）期为3.6个月，中位总生存（OS）期为11.9个月；其中，非鳞非小细胞肺癌患者获益更为显著，客观缓解率达30.5%，中位无进展生存期为4.8个月。更重要的是，研究通过数字病理、转录组、质谱流式及体外功能实验进一步提示，TROP2亚细胞分布、DNA损伤修复能力以及免疫微环境动态变化，均可能参与决定Dato-DXd的治疗反应。
真正推动的是ADC生物标志物研究范式的转变
张力教授团队指出，ICARUS-LUNG01的重要价值，不仅在于报告了积极的疗效和安全性数据，更在于推动ADC生物标志物研究从静态“表达量”迈向动态“功能态”。ADC的疗效依赖于“结合—内化—转运—裂解—释放”这一完整过程。因此，对于TROP2靶向ADC而言，药物能否真正进入细胞，并在细胞内完成有效递送，可能比单纯靶点表达水平更具临床意义。
图1 机制示意图。左图显示，TROP2 胞质分布较均一的肿瘤更有利于药物内吞及载荷释放；右图显示，非应答患者中 DNA 损伤修复通路激活增强、SLFN11 表达降低，并伴随 CD8 T细胞浸润减少，可能共同导致 Dato-DXd 治疗敏感性下降。
从“靶点表达”到“功能可及性”
文章强调，ICARUS-LUNG01的重要启示之一，在于将TROP2从单纯的“表达性标志物”推进为更具药理学意义的“功能性标志物”。研究显示，传统TROP2 H-score与疗效并未呈现稳定关联；而更均一的胞质分布则与更好的治疗反应和更长的PFS期相关。进一步的体外实验也提示，TROP2更易内化的细胞，对Dato-DXd更敏感。基于此，中肿团队指出，ADC的患者筛选不应只看“有没有靶点”，更要看“靶点是否具有功能可及性”，这也提示ADC分层策略有望从“表达分层”进一步走向“功能分层”。
DNA损伤修复可能影响载荷敏感性
文章还指出，Dato-DXd的载荷属于拓扑异构酶I抑制剂，其疗效不仅取决于药物能否有效内吞，也与肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力密切相关。ICARUS-LUNG01研究显示，非应答患者更易出现DNA修复相关通路激活，而SLFN11在应答患者中表达更高。上述结果提示，DNA损伤修复能力可能是影响Dato-DXd敏感性的重要因素之一，SLFN11也有望成为值得进一步验证的潜在标志物。
免疫微环境变化提示继发性重塑
在免疫微环境方面，原始研究观察到，应答患者在治疗过程中出现更明显的免疫相关通路激活，并伴随更高水平的CD8 T细胞浸润。中肿团队认为，这种变化更可能反映了有效肿瘤杀伤后的继发性免疫重塑，也提示ADC的作用机制可能不仅限于直接细胞毒效应。这一认识也为ADC与免疫治疗联合策略的优化提供了理论依据。
综上，该文不仅系统梳理了ICARUS-LUNG01所揭示的Dato-DXd疗效差异机制，也进一步提出了肺癌ADC精准分层的新思路。文章强调，TROP2靶向ADC的临床获益并非仅取决于靶点表达水平，而与功能可及性、载荷敏感性及免疫微环境变化密切相关，为后续生物标志物研究和临床优化提供了新的研究视角。
中山大学肿瘤防治中心张力教授为该论文通讯作者，孙海双医师为第一作者。
作者简介
张力 教授
通讯作者
中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，国家杰出医师，国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家，国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长。中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO免疫治疗专家委员会主任委员、CSCO非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员、中国抗癌协会（CACA）理事、CACA肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、CACA小细胞肺癌专业委员会副主任委员。广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才、广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet 、JAMA、BMJ、Nature Reviews Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等发表论著300余篇。
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 郑敏珊 陈鋆 文朝阳 周昕熙
