过去二十年，抗体偶联药物（ADC）以“靶向递送毒性载荷”的方式重塑了肿瘤治疗格局。沿着“靶向递送”这一底层逻辑向前延伸，另一类偶联药物正在进入临床验证深水区——抗体寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugate，AOC）。

与ADC的核心任务不同，AOC并不以“杀伤细胞”为主要目标，而是利用抗体将siRNA、ASO或PMO等寡核苷酸递送至特定组织和细胞，在mRNA层面实现基因沉默、剪接调控或蛋白表达修正。换句话说，ADC解决的是“把细胞杀掉”的问题，AOC试图解决的是“把错误表达改回来”的问题。

这也是AOC最具想象力的地方：它把抗体的靶向能力、寡核苷酸的可编程属性和偶联药物的工程化思路放到同一个体系中，为神经肌肉疾病、罕见病、CNS疾病乃至肿瘤免疫提供了新的递送路径。

01.

AOC是什么

抗体负责“送达”，寡核苷酸负责“调控”

AOC由靶向抗体、连接子和治疗性寡核苷酸三部分组成。抗体识别细胞表面抗原并触发受体介导内吞；连接子决定偶联物在循环和胞内环境中的稳定性与释放行为；寡核苷酸则作为真正的功能模块，在胞内完成mRNA降解、剪接调控或翻译恢复。

从技术发展看，AOC并不是一个突然出现的概念。早期抗体-寡核苷酸偶联研究可追溯至上世纪90年代，但真正推动其进入产业视野的，是近年来RNA药物化学、抗体工程、偶联工艺和靶向递送体系的同步成熟。2021年，Avidity Biosciences的AOC 1001完成首例临床给药，标志着AOC从平台概念进入人体验证阶段。

截至目前，临床阶段AOC管线仍主要集中在神经肌肉罕见病，尤其是骨骼肌递送场景。Avidity、Dyne（DYN）、Entrada、PepGen（PEPG）等公司正在用不同的抗体、Fab、肽段或细胞穿透模块，验证同一个核心命题：能否把寡核苷酸稳定、足量、可重复地送进传统递送体系难以覆盖的组织。

02.

三大结构模块

决定AOC成败的不是单一组件，而是系统匹配

1

靶向模块｜不仅要“结合”，更要“内吞”

抗体或抗体片段是AOC的导航系统，决定药物主要进入哪些组织、哪些细胞，以及进入后的胞内运输路径。理想的靶向模块不仅需要高亲和力和高特异性，更需要具备高效内化能力。对AOC而言，“能结合”只是第一步，“能把载荷带进细胞”才是关键。

目前临床在研项目中，TfR1是最受关注的靶点之一。原因并不复杂：骨骼肌和心肌等组织对铁代谢需求较高，TfR1表达相对丰富，且具备天然受体介导内吞机制。这使得TfR1成为肌肉递送AOC的核心入口。

全长IGG（HK0799）:半衰期长、工艺成熟，但分子量较大，组织穿透和偶联均一性需要精细控制。Avidity的AOC平台主要采用这一思路。

Fab片段:分子量更小、组织渗透性更好，可能降低Fc相关效应。Dyne（DYN）的FORCE平台即采用TfR1 Fab片段递送寡核苷酸。

VHH/纳米抗体:理论上组织穿透更优、工程化空间大，但半衰期较短，目前在临床AOC管线中的验证仍有限。

2

Linker｜AOC不是ADC的简单平移

连接子决定AOC在血液循环中是否足够稳定、进入细胞后是否能够有效释放，以及最终的寡核苷酸/抗体比值（OAR）是否可控。与ADC相比，AOC的linker设计更复杂：ADC关注的是毒性小分子的释放窗口，AOC还必须兼容带电、亲水、结构更大的寡核苷酸载荷。

从释放机制看，AOC连接子可大致分为可裂解和不可裂解两类。可裂解linker利用胞内酸性环境、酶切或还原环境释放载荷；不可裂解linker则依赖胞内加工和偶联物整体转运完成药效释放。值得注意的是，Avidity等公司的研究提示，在特定受体和递送路径下，不可裂解linker同样可能维持药效，并降低循环中非靶向释放风险。

因此，AOC的linker并不存在“一刀切”的最优解。它必须与靶点表达、抗体内吞路径、寡核苷酸类型、给药频率和安全窗口共同优化。

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寡核苷酸｜AOC真正的“药效执行器”

寡核苷酸是AOC的功能核心。它不直接攻击DNA，也不依赖小分子占据蛋白口袋，而是通过碱基互补原则作用于RNA层面。这种机制使AOC有机会触达传统小分子和抗体难以覆盖的靶点。

siRNA:通常为双链RNA，通过RISC复合物介导靶mRNA降解，适合基因沉默。Avidity的del-desiran和del-brax均属于这一方向。

ASO:单链寡核苷酸，可通过RNase H介导mRNA降解，也可通过空间位阻调节剪接。

PMO:电中性、稳定性高、免疫原性较低，常用于DMD外显子跳读，例如Avidity的del-zota、Dyne（DYN）的Dyne（DYN）-251和Entrada的ENTR-601-44。

由于寡核苷酸天然易受核酸酶降解，并可能激活先天免疫反应，化学修饰是其成药性的基础。常见策略包括磷硫酸酯骨架、2"-O-甲基、2"-氟、LNA等。修饰的目的并非单纯“提高稳定性”，而是在稳定性、亲和力、免疫刺激、毒性和组织分布之间寻找平衡。

03.

作用机制

AOC真正的瓶颈在“进细胞之后”

AOC的药效过程可以拆解为五步：

1

靶点识别

AOC通过抗体或抗体片段与细胞表面抗原结合。

2

受体介导内吞

抗原-AOC复合物被细胞摄入，进入早期内体。

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胞内转运

内体逐步成熟并酸化，部分偶联物进入晚期内体或溶酶体。

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内体逃逸

寡核苷酸必须从内体系统释放至细胞质或细胞核附近，才能接触作用靶点。

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基因调控

siRNA介导mRNA降解，ASO/PMO介导mRNA降解或剪接修正。

其中，内体逃逸是整个AOC体系最难的环节之一。大量寡核苷酸在内吞后被困于内体/溶酶体系统，真正能够逃逸并发挥药效的比例有限。这也是为什么AOC不能只看靶点表达量，还要看受体循环速度、胞内转运路线、载荷释放位置和寡核苷酸自身化学性质。

换句话说，AOC的成败不只取决于“送到哪里”，更取决于“送进去之后能不能出来”。

04.

临床格局

肌肉递送先行，肿瘤和CNS仍在早期探索

从目前公开临床管线看，AOC/POC相关项目呈现出清晰的产业特征：肌肉疾病是最先被验证的场景，尤其是DM1、FSHD和DMD等神经肌肉罕见病。

Avidity的del-desiran已进入DM1全球III期临床，del-brax已启动FSHD确证性III期研究，del-zota则围绕DMD exon 44 skipping推进注册路径。Dyne（DYN）的Dyne（DYN）-101和Dyne（DYN）-251分别布局DM1和DMD exon 51 skipping；Entrada和PepGen（PEPG）则以肽-寡核苷酸偶联物（POC/PPMO/EEV-PMO）切入DMD和DM1。

相比之下，肿瘤方向仍处于更早阶段。Tallac的TAC-001并非典型“沉默基因”的AOC，而是抗体-TLR9激动剂偶联物，试图将免疫激活信号递送至肿瘤微环境。这说明AOC/寡核苷酸偶联物的应用边界正在拓展，但实体瘤递送仍面临抗原异质性、肿瘤间质屏障、胞内释放效率和安全窗口等多重挑战。

CNS方向同样值得关注。Denali（DNLI）等公司基于TfR1转运机制探索脑递送寡核苷酸，为阿尔茨海默病等疾病提供了潜在路径。但脑递送对受体选择、跨BBB转运、外周暴露和长期安全性的要求更高，仍需要更多临床数据验证。

05.

交易热度

AOC仍是早期赛道，但头部平台已被大药企定价

近三年，AOC领域公开交易数量并不多，但信号意义很强。Avidity与BMS在心血管方向达成最高约23亿美元合作，说明大型药企开始把AOC视为可扩展的平台型递送技术，而不仅是单一罕见病资产。

更具里程碑意义的是，Novartis于2025年宣布以120亿美元现金收购Avidity。该交易的核心不只是买入三条后期神经肌肉疾病管线，更是获得一个已经在人体验证中走到后期的肌肉定向RNA递送平台。对AOC赛道而言，这相当于完成了一次关键的价值锚定：平台技术能否被产业资本大规模定价，答案已经开始清晰。

不过，也需要看到，AOC赛道目前仍高度集中。真正进入后期临床、具备明确注册路径的公司和项目有限。未来交易能否持续放大，取决于两个变量：一是首批后期项目能否在疗效和安全性上兑现；二是AOC能否从肌肉疾病扩展到心脏、CNS、肿瘤等更大适应症。

06.

生产制造

AOC的难点在于“把三套体系做成一个药”

AOC制造并不是简单地把抗体和寡核苷酸“接”在一起，而是把抗体生物制造、寡核苷酸固相合成和偶联纯化三套体系整合到同一个可放大的CMC框架中。

抗体制备:通常遵循mAb生产流程，包括细胞培养、纯化、病毒安全性控制和制剂开发。AOC还需要额外关注偶联位点、抗体还原程度和批间一致性。

寡核苷酸合成:主要采用固相合成，完成链延伸后进行脱保护、纯化、脱盐和质量确认。siRNA还需要双链退火，PMO和ASO则有各自的骨架与修饰控制要求。

偶联与纯化:连接子可预先引入寡核苷酸末端，再与抗体或抗体片段偶联。反应需要控制pH、温度、投料比、抗体浓度和有机溶剂比例，并通过SAX、SEC等方法去除游离寡核苷酸和未偶联抗体。

AOC质控的复杂性往往被低估。寡核苷酸带有强负电荷，会显著改变偶联物的整体电荷分布；传统ADC中常用的DAR分析思路不能完全迁移。OAR分布、偶联位点、游离寡核苷酸、降解片段、聚集体和电荷异质性，都会成为放大生产中的关键质量属性。

07.

挑战与展望

AOC的上限很高，但工程难度同样很高

AOC的价值来自跨技术平台的组合，但挑战也恰恰来自这种组合。

递送效率:靶向结合和内吞并不等于有效递送，内体逃逸仍是限制药效的核心瓶颈。

安全窗口:抗体靶点的组织分布、寡核苷酸脱靶、免疫刺激和长期给药安全性，都可能影响剂量上限。

药代匹配:抗体半衰期较长，寡核苷酸自身药代和组织滞留特征不同，连接子必须在循环稳定性和胞内释放之间取得平衡。

CMC放大:OAR一致性、偶联位点均一性、杂质谱控制和分析方法建立，是AOC从临床走向商业化必须跨过的门槛。

未来AOC的技术演进大概率会沿着四个方向展开：第一，开发更高效的靶向和内吞受体；第二，优化内体逃逸和胞内释放机制；第三，建立可标准化、可放大的偶联与质控平台；第四，从肌肉疾病向心肌、CNS和肿瘤等更复杂场景拓展。

皓元医药（688131）依托符合FDA、EMA及NMPA标准的质量体系与模块化生产平台，持续为客户提供ADC/XDC药物的全产业链一体化研发和生产服务，服务能力不仅覆盖ADC，还支持包括DAC、APC和AOC在内的多种偶联药物形式，以满足多样化的药物开发策略和新一代治疗药物的开发需求。