背景介绍：
在现代药物中，脂肪小环化合物片段越来越受药物设计者门亲青睐，在各种候选药物设计中都能看到它们的身影。但是如何快速引入这些小脂肪小环化合物片段却是一个挑战。2016年，2017年，Scripps研究所的Phil S. Baran教授和Pfizer的科学家合作1，2，开发了一种在强碱作用下，杂原子亲核试剂（N,O,S）对各种张力环的开环反应合成多取代的脂肪小环化合物的方法。随后，关于利用张力环的开环反应合成多取代的脂肪小环化合物的方法引起了合成化学家的关注，并得到了极大的发展，比如湖南大学冯见君教授课题组，系统性开发了酸催化张力环开环方法合成了各种具有潜在药物开发价值的含小环骨架化合物。2025年，浙江九洲药业（603456）中央研究院黄林博士团队和东方理工大学余鹏助理教授课题组，也在这方面取得了一些原创性成果，首次利用亲核催化剂DMAP催化张力环立体选择性开环合成丰富的脂肪小环化合物，发表在国际化学期刊Journal of American Chemical Society Au 上3。
正文：
2026年，浙江九洲药业（603456）中央研究院黄林博士团队和东方理工大学余鹏助理教授课题组再次合作，近期在国际化学期刊Advanced Synthesis & Catalysis上发表了有机磷催化的四元张力环炔基化反应。
该文章是对2025年亲核催化张力环开环工作的延续，重点发展了弱亲核试剂炔化合物对 [1.1.0]张力环丁烷（BCB）的加成反应，为合成结构多样的四元环丁烷骨架化合物提供可供选择的方法。该方法的设计思路同作者之前发表的文章相似，只是亲核催化剂换成了有机膦亲核催化剂，即可克服用DMAP无法完成的炔烃化合物对[1.1.0]张力环丁烷的加成困难，进一步拓展了亲核催化张力环开环的概念。
首先，作者基于已有的工作基础，对设计的模板反应条件进行探索和优化，从亲核催化剂，溶剂和温度等因素进行研究筛选，最终发现在无溶剂，10 mol% 的P(N-Et ) 催化剂，50 oC的条件下，可分离得到84%的目标产物，其中产物的dr值为1.5。虽然说，反应产物的选择性不够好，但是对于弱亲核试剂炔来说，这样的结果是可以接受的，表明该方法具有应用潜力。基于这些，作者接下来对反应底物进行了拓展。首先对芳基炔底物的官能团进行考察，无论芳环上含缺电子取代基，比如卤素，三氟甲基等，还是富电子集团，比如甲氧基，甚至同时含两个甲氧基的底物，都可以给出中等到良好的产物收率。一些，杂环和稠环的炔烃，也可以获得中等到良好的产物收率。然而，一些非芳基炔的底物，往往给出的收率不尽如人意，多在40%以下。然后，作者对含有不同的取代基的[1.1.0]张力环丁烷（BCB）底物进行考查，发现不管是含吸电子基还是给电子基的BCB底物都和芳基炔反应给出中等到良好的产物收率。甚至非芳香性的[1.1.0]张力环丁烷（BCB）底物，也可以和芳基炔反应得到65%收率的目标产物。进一步，作者也对一些含有芳基炔的药物衍生物或类似物进行考察，发现它们均可以在标准条件下，跟[1.1.0]张力环丁烷（BCB）反应得到中等收率的目标产物。这些底物的拓展，展现了该方法较好的底物普适性和一定的开发价值。
作者为了进一步展示该方法的应用性，对该反应典型的底物，在克级规模上进行放大验证，得到72%的分离收率，展示了该反应具有放大的潜质。紧接着，作者对一些典型的产物做了有潜在价值的应用性衍生化，比如，对一些产物的脱砜基（52），还原（53），引入双键（55），以及氟化（54）等反应，均可以得到良好收率的转化目标产物。这些结果，进一步证明了该方法在合成某些含环丁烷的特定化合物上的潜在应用前景。
虽然作者之前的报道，已在反应机理上做了深入的研究，比如化学动力学研究，氘代实验，哈米特曲线，反应中间体的捕获实验等，均支持作者提出的反应路径，但是在这篇文章中，作者依然对反应的机理做了基本的研究，比如反应关键中间体的捕获实验，氘代标记实验等，均能支持作者提出的亲核催化反应机理的假设。
综上所述，作者开发了一种有机磷的亲核催化剂来实现末端炔烃，对[1.1.0]张力环丁烷（BCB）的加成反应，该反应条件简单，具有可放大操作的潜力，炔烃产物也能在后续转化应用中能顺利进行，因此该方法能够为合成含环丁烷刚性骨架片段，提供合成方法。缺点是一些烷基的炔烃反应不够好，反映了底物范围的局限性，导致这种局限性的原因可能是烷基末端炔烃酸性不够，同时也反映了当前催化剂的活性可能不够，需要开发催化活性更高的有机磷亲核催化剂。同时，相较于作者之前发表的亲核催化剂DMAP催化的反应，有机磷亲核催化剂的膦原子具有较强的可极化性，表现出更加“软”的性质，具有更加广泛的改造空间，包括手性改造的可能。因而为设计手性有机磷亲核催化剂催化[1.1.0]张力环丁烷（BCB）的加成反应提供了概念上的支持。
