新药研发的真正突破，除了体现在现有药物模式上的迭代创新，更在于它们是否打开了新的疾病干预路径。近日，《自然》旗下期刊Nature Reviews Drug Discovery发表文章，对2025年在美国、欧盟、日本和中国首次获批的新药所涉及的靶点进行了梳理。本文将结合该文内容，为读者介绍新药靶点开发呈现出的新趋势。
在新药研发中，研究人员所关注的“新”，往往不只是一个全新的药物名称，或一个首次获批的适应症。更深层的突破在于，药物是否触及了此前从未被已获批疗法调控过的疾病机制。2025年，在美国、欧盟、日本和中国首次获批的新药中，除疫苗和基因疗法外，共有94款新药具有明确作用机制靶点；其中，10款药物靶向11个全新作用机制靶点。所谓“全新作用机制靶点”，是指该靶点此前尚未被任何已获批药物通过明确作用机制进行干预。这一趋势也提示我们，基础研究对疾病机制的理解，正在持续转化为可用于患者治疗的临床方案。
从药物类型来看，这10款药物包括6款小分子药物、3款单克隆抗体和1款多肽药物。从靶点类型来看，它们覆盖激酶、酶类、肿瘤相关抗原以及磷脂等不同类别。其中，小分子药物仍然是推动全新作用机制靶点进入临床应用的重要形式；与此同时，抗体和多肽药物也在免疫、感染、肾脏疾病和线粒体相关疾病等领域展现出新的靶点拓展空间。
▲2025年，获全球主要监管机构批准且具全新作用机制的药物（根据参考资料[1]与公开信息制图）
具体来看，在小分子药物中，brensocatib、defactinib和olgotrelvir均以抑制剂形式发挥作用。Brensocatib靶向二肽基肽酶1（DPP1），用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症。Defactinib抑制黏着斑激酶（FAK）家族非受体酪氨酸激酶成员FAK1、蛋白酪氨酸激酶2β（PTK2B），并与MEK1抑制剂avutometinib联合用于治疗KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌。Olgotrelvir则用于COVID-19治疗，其机制包括靶向宿主细胞中的组织蛋白酶L（CTSL），从而阻断病毒进入细胞；同时还可抑制SARS-CoV-2主蛋白酶，干预病毒复制过程。
另外两款小分子药物doxecitine和doxribtimine则具有不同特点。它们属于嘧啶核苷，可分别作为胞质脱氧胞苷激酶（DCK）和胸苷激酶1（TK1）的底物。其磷酸化形式能够穿过线粒体膜，帮助恢复线粒体DNA库，从而支持氧化磷酸化和能量生成。这一机制为线粒体胸苷激酶2（TK2）缺乏症患者提供了新的治疗思路。
Dordaviprone则代表了另一个值得关注的方向。该药用于治疗弥漫性中线神经胶质瘤，靶向线粒体ATP依赖性Clp蛋白酶的蛋白水解亚基（CLPP）。除激活CLPP外，dordaviprone还可抑制多巴胺D2受体。这意味着，该药的作用机制不仅与肿瘤治疗相关，也体现出线粒体靶点在复杂疾病治疗中的潜在价值。
除小分子药物外，单克隆抗体也在全新作用机制靶点中占据重要位置。2025年的相关新靶点药物覆盖补体通路、免疫球蛋白A（IgA）肾病以及破伤风预防等不同场景。Narsoplimab靶向甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP2），用于治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病。通过阻断凝集素依赖的补体C3和C4激活，它有助于减少小血管内皮细胞损伤。
Sibeprenlimab则用于IgA肾病，靶向肿瘤坏死因子配体超家族成员13（TNFSF13）。通过与该靶点结合，sibeprenlimab可降低血清中半乳糖缺陷型免疫球蛋白A1水平，为IgA肾病治疗提供新的机制路径。另一款抗体siltartoxatug由中国国家药监局（NMPA）批准。根据报道，这是首个重组抗破伤风毒素单克隆抗体，为传统依赖血浆来源人破伤风免疫球蛋白的被动免疫治疗提供了替代选择。
多肽药物elamipretide则将全新靶点拓展至磷脂领域。该药通过结合心磷脂，用于治疗巴思综合征（Barth syndrome）。心磷脂是与线粒体功能密切相关的重要磷脂，elamipretide的获批显示，药物研发中的“靶点”概念正在从传统蛋白靶点进一步延伸至更广泛的细胞结构和功能组成部分。
总体来看，2025年的11个全新作用机制靶点呈现出几个鲜明特点。第一，小分子药物依然在新靶点探索中占据重要位置，尤其是在酶和激酶相关机制中表现突出。第二，抗体药物正在将疾病干预延伸至更精细的免疫和补体通路。第三，线粒体相关机制和磷脂靶点开始在罕见病和复杂疾病治疗中展现价值。第四，在这些新靶点中，有7个面向罕见病，覆盖多个治疗领域，表明罕见病仍然是新机制药物落地的重要方向。
新靶点的出现，意味着新药研发正在不断进入此前尚未充分开发的生物学空间。但从靶点发现到药物开发，中间仍需要跨越靶点验证、命中发现、先导化合物确认和持续优化等多个关键环节。尤其面对难成药靶点、新机制靶点和复杂膜蛋白靶点时，早期药物发现能力将直接影响创新构想能否转化为可开发分子。
这些趋势也指向了新药研发中的一个关键问题：当越来越多的全新作用机制靶点、难成药靶点和复杂疾病机制进入研发视野，如何在早期阶段更高效地完成靶点验证、命中化合物识别和先导化合物发现，正在成为推动新靶点走向临床转化的重要基础。
围绕这一需求，药明康德（603259）生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖多技术路径的体外筛选（in vitro screening）综合平台，旨在为创新药（886015）物发现提供高效、可靠且可扩展的命中化合物识别解决方案，加速从靶点验证迈向先导化合物发现的关键阶段。平台整合高通（QCOM）量筛选（HTS）、片段筛选、DNA编码化合物库（DEL）、亲和选择质谱（ASMS）、展示技术以及虚拟筛选等多种前沿技术，可根据不同靶点特性和项目需求灵活组合或并行应用，实现对小分子及新型治疗模式分子的全面筛选支持。
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此外，平台还结合高内涵筛选（HCS）技术，在复杂细胞体系中实现多参数表型分析，可同步评估细胞功能、毒性及作用机制，为后续体内研究提供更具转化价值的数据支持。通过与药明康德（603259）一体化药物发现体系深度协同，WuXi Biology体外筛选能力可无缝衔接命中确认、先导优化及候选化合物筛选流程，帮助合作伙伴更高效地探索化学空间、降低研发风险，并加速创新分子向临床阶段推进。
随着更多全新作用机制靶点走向临床，新药研发对早期发现技术、跨学科整合能力和转化效率的要求也将持续提升。未来，只有将疾病生物学洞察、前沿筛选技术和可开发性评估更紧密地结合起来，更多新靶点才有机会从科学发现真正走向患者可及的创新疗法。
