近日，南方医科大学第十附属医院（884301）（东莞市人民医院（884301））江冠铭教授团队牵头开展的一项斯鲁利单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌（SCLC）脑转移患者的多中心前瞻性队列研究，在《Frontiers in Immunology》杂志（IF=5.9，JCR Q1区）正式发布[1]。该研究聚焦SCLC脑转移这一预后较差、治疗证据相对有限的特殊人群，系统评估了斯鲁利单抗联合铂类化疗相较于单纯化疗的疗效、生存获益及安全性，为临床实践中脑转移患者的一线治疗决策提供了新的参考。
为深入剖析该研究的设计初衷、核心结果与临床价值，《中国医学论坛报》特邀江冠铭教授进行深度解读，以期为小细胞肺癌脑转移患者的规范化、个体化治疗提供更多思路。
研究者说
专家简历
江冠铭 教授
南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）
国家级重点临床专科（建设）肿瘤科肺部肿瘤病区主任
主任医师，硕士生导师，博士后合作导师
广东医科大学兼职教授
美国哈佛医学院 短期进修、意大利国家癌症中心 访问学者
国家卫健委《健康中国2030》肺癌规范化诊疗项目组 专家顾问
中国医师协会癌症代谢与治疗专业委员会 委员
CACA罕见突变及罕见肿瘤专业委员会 委员
CACA粒子治疗专业委员会 委员
广东省医师协会临床试验专业委员会 副主任委员
广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节管理委员会 副主任委员
广东省健康科普促进会肺癌分会 副主委
广东省医师协会肿瘤内科分会 常务委员
东莞市医学会肿瘤学分会 副主任委员
东莞市抗癌协会 副会长兼秘书长
东莞市肿瘤临床医学研究所 副所长
临床挑战：小细胞肺癌脑转移患者有待更充分循证支持
小细胞肺癌（SCLC）具有侵袭性强、进展快、早期转移风险高等特点，脑转移是其临床治疗中的重要难题。既往研究显示，约10%的SCLC患者在初诊时即合并脑转移，另有40%～50%的患者会在疾病进程中出现颅内进展，患者总体预后较差[2]。目前，脑转移患者的治疗仍需依赖全脑放疗、立体定向放疗等局部治疗手段，但单纯局部治疗难以兼顾全身疾病控制；传统化疗虽是SCLC系统治疗的重要基础，但受血脑屏障等因素影响，颅内控制效果有限[3-4]。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为广泛期SCLC一线治疗的重要策略，IMpower133、CASPIAN及ASTRUM-005等研究推动了治疗格局改变[5-7]，但在既往关键研究中，基线脑转移患者尤其是活动性脑转移患者占比相对较低，针对这一高危人群的疗效与安全性证据仍有待更多研究进一步补充。
基于上述临床痛点，我们设计了这项多中心、前瞻性队列研究，核心思路是在SCLC脑转移这一特殊人群中，评估国内自主研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线标准治疗方案能否同时改善颅内病灶控制和全身疾病管理，以期为真实世界临床实践提供更多决策参考。本项前瞻性真实世界研究在南方医科大学第十附属医院（884301）（东莞市人民医院（884301））、广东医科大学附属医院（884301）、湖南省肿瘤医院（884301）、中山大学附属第一医院（884301）、北京大学深圳医院（884301）、广州医科大学附属第一医院（884301）、深圳市人民医院（884301）、广东省农垦中心医院（884301）、中国医学科学院肿瘤医院（884301）深圳医院（884301）、惠州市中心人民医院（884301）和汕头大学医学院第二附属医院（884301）共11家中心开展，共纳入62例经MRI确认脑转移的SCLC患者，其中42例接受斯鲁利单抗联合化疗，20例接受单纯化疗，两组在年龄、性别、ECOG体能状态、吸烟史、合并症、肝转移、骨转移、颅内病灶数量等方面基本平衡。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS），次要终点包括颅外PFS、全身PFS、总生存期（OS）、肿瘤缓解情况及安全性等。与传统单纯关注全身疗效的研究不同，本研究将颅内疾病控制设为研究的主要终点，更贴近脑转移患者真实临床管理需求。
亮眼成果：颅内控制与全身疗效的双重获益
经过中位22.17个月随访，斯鲁利单抗联合化疗在颅内疾病控制、全身疾病控制及生存获益方面均展现出优于单纯化疗的治疗优势。主要终点方面，联合治疗组中位iPFS达到8.93个月，较化疗组的6.37个月显著延长，颅内进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，P=0.004）（图1A）。在全身疾病控制方面，联合治疗组中位颅外PFS为17.27个月，长于化疗组的8.00个月（HR=0.32，P<0.001）（图1B）；中位全身PFS也显著延长，免疫联合化疗组为7.90个月，而单纯化疗组为5.56个月（HR=0.43，P=0.004）（图1C）。更值得关注的是，联合治疗组中位OS达到28.77个月，而化疗组为12.95个月，死亡风险降低79%（HR=0.21，P<0.001）（图1D）。数据显示，对于SCLC脑转移患者，斯鲁利单抗联合化疗在一线治疗中可同时改善颅内病灶和全身疾病控制，为患者带来显著的长期生存获益。
颅内缓解方面，联合治疗组颅内客观缓解率（iORR）达到78.57%，颅内疾病控制率（iDCR）达到90.48%；其中，颅内完全缓解（CR）比例为16.67%，高于化疗组的5.00%。在全身疗效方面，联合治疗组ORR达到85.71%，DCR达到90.48%。提示斯鲁利单抗联合化疗具有良好的抗肿瘤活性，无论是对颅内病灶的深度缓解，还是对全身肿瘤的控制，均显示出显著优势。
安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗整体可管理，未观察到新的安全性信号。研究中，联合治疗组任意级别治疗期间不良事件（TEAE）发生率为64.29%，其中3～4级TEAE发生率为23.81%；任意级别免疫相关不良事件（irAE）发生率为30.95%，其中3～4级irAE发生率为14.29%。总体来看，联合治疗的安全性与既往研究报道基本一致，未出现5级毒性事件，也未发现超出既往认知范围的免疫相关风险。提示斯鲁利单抗联合化疗在带来确切疗效获益的同时，仍具有较好的临床可行性。
图1.斯鲁利单抗联合化疗改善SCLC脑转移患者多维度生存结局
协同优化：颅脑放疗联合免疫治疗展现更可观生存获益
脑转移治疗不仅需要药物系统治疗，也离不开局部治疗的协同参与。既往研究表明，颅脑放疗除了直接杀伤肿瘤细胞外，还可通过诱导免疫原性细胞死亡、促进肿瘤相关抗原释放及重塑肿瘤免疫微环境等机制，增强机体抗肿瘤免疫反应，从而提升免疫治疗疗效。本研究进一步围绕颅脑放疗开展探索性分析，在总体人群中，未按治疗方案分层时，接受与未接受一线颅脑放疗患者之间的PFS和OS均无显著差异。然而，按治疗方案分层分析发现，在接受一线颅脑放疗的患者中，斯鲁利单抗联合化疗较单纯化疗显示出更优的生存结局，iPFS（HR=0.12，P<0.001）、颅外PFS（HR=0.30，P=0.011）、全身PFS（HR=0.11，P<0.001）及OS（HR=0.08，P<0.001）均获得显著改善 (图2)。同时，在斯鲁利单抗联合化疗队列内，接受一线颅脑放疗的患者较未接受者亦呈现更好的生存结局（图3）。上述结果提示，颅脑放疗与免疫治疗联合应用或可发挥“1+1＞2”的协同增效作用，在强化颅内病灶控制的同时进一步提升全身治疗获益，为SCLC脑转移患者综合治疗策略的优化提供了新的思路。
图2.接受一线颅脑放疗患者中，斯鲁利单抗联合化疗与单纯化疗的生存结局比较
图3.斯鲁利单抗联合化疗队列内，一线接受与未接受颅脑放疗患者的生存结局比较
结语
本研究的临床意义在于，基于真实世界前瞻性队列数据，系统评估了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗SCLC脑转移患者的临床价值，为此前循证医学证据相对不足的高危人群提供了重要的疗效与安全性证据补充。首先，该方案显示出良好的颅内缓解能力，有助于延缓颅内进展；其次，联合治疗同步改善全身PFS和OS，提示其为患者带来全身获益；最后，颅脑放疗相关探索性结果，为“免疫+化疗+局部放疗”的多模式综合治疗的临床应用提供了有力的循证医学支持。需要指出的是，本研究虽属于前瞻性队列研究，但样本量有限，未来仍需更大规模的临床研究进一步验证。期待随着更多循证证据积累，小细胞肺癌脑转移患者能够获得更加精准、规范和个体化的治疗方案。
