2026年5月23日 —— 精科类器官科学家团队、联合旗下诺医德医学检验实验室团队在国际权威学术期刊 《Nature Communications》 上发表了题为 “ARID1A loss drives gastric signet ring cell carcinoma by regulating mucin production and secretion” 的研究论文。该研究系统性地揭示了胃印戒细胞癌（SRCC）的核心发病机制，首次提出了针对SRCC的全新靶向治疗策略。
文章通讯作者陈崇教授、刘玉教授是精科类器官的联合创始人及领军科学家。 精科类器官团队陆政昊博士作为共同第一作者深度参与此项工作。
临床挑战：胃印戒细胞癌的病理学与治疗困境
胃印戒细胞癌（Gastric Signet Ring Cell Carcinoma, GSRCC）是一种组织学特征独特、侵袭性极高的胃癌亚型。其病理学标志为肿瘤细胞内大量黏蛋白（mucin）积聚，将细胞核挤压至边缘，形成“印戒”样形态。临床上，GSRCC常表现为弥漫性浸润、早期淋巴结转移、对标准化疗方案响应不佳以及预后极差等特点，构成了胃癌治疗领域的重大未满足医疗需求。因此，探究GSRCC的关键驱动基因，研究关键基因突变导致GSRCC特殊病理生理结构与肿瘤发生的分子机制，并在此基础上对相应靶点进行干预，对于临床GSRCC的治疗具有重要的意义。
技术突破：基于基因工程类器官的高保真度疾病模型
为攻克这一难题，研究团队利用了精科类器官具备核心优势的 类器官基因编辑与移植技术。团队首先通过CRISPR/Cas9技术，在Trp53-/-;Cas9基因小鼠正常胃上皮类器官中实现了对GSRCC中高频突变基因 ARID1A 以及关键抑癌基因Pten 的敲除。
随后，将这些经过基因工程改造的类器官（Genetically Engineered Organoids）进行原位移植，在小鼠体内成功构建了 基因工程类器官来源的移植瘤模型（Genetically Engineered Organoid-derived Mouse Model, GEOMM）。该模型在组织病理学、分子谱系和肿瘤生物学行为上，均高度重现了人类GSRCC的临床特征，为深入的机制研究和药物验证提供了高保真度的临床前工具。
机制解析：ARID1A缺失通过双重机制调控黏蛋白动态平衡
为攻克这一难题，研究团队利用了精科类器官具备核心优基于这一精准模型，研究团队通过转录组学、ATAC-seq和CUT&Tag等多组学联合分析，揭示了ARID1A缺失驱动SRCC形成的分子机制：
1
抑制黏蛋白分泌通路
研究证实，ARID1A作为cBAF染色质重塑复合物的关键亚基，其缺失导致了肌动蛋白切割蛋白 Scinderin（SCIN） 的转录下调。SCIN在细胞外泌过程中扮演重要角色，其表达降低会直接损害黏蛋白囊泡向细胞膜的运输与融合过程，从而导致黏蛋白分泌受阻。
2
激活黏蛋白合成通路
同时，ARID1A的缺失导致对ncBAF复合物的关键基因 BRD9激活了对多个黏蛋白编码基因的转录，包括 Muc1 和 Muc20等，导致黏蛋白的合成显著上调。
这种 “分泌受阻” 与 “合成增加” 的双重失调，共同造成了黏蛋白在细胞质内的灾难性积聚，最终形成了GSRCC的标志性病理表型。
治疗转化：验证BRD9为ARID1A缺失型SRCC的有效治疗靶点
基于上述机制发现，研究团队提出了靶向BRD9或可作为ARID1A缺失型SRCC的精准治疗策略。为验证这一假设，团队在GEOMM模型和SRCC类器官药敏测试中，使用了靶向BRD9的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂 dBRD9。
实验结果表明，对BRD9进行药理学抑制，能够显著抑制ARID1A缺失型GSRCC肿瘤的生长，并有效逆转其印戒细胞表型，表现为细胞内黏蛋白含量大幅降低。
