免疫检查点抑制剂已为多种癌症的治疗带来重大变革，但它们在全身范围内阻断免疫抑制信号，也可能影响健康组织中的免疫细胞。近期，2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授联合领导的研究团队在Nature Chemical Biology发表论文，开发出肿瘤免疫细胞靶向嵌合体（tumor immune cell targeting chimeras，TICTACs）。这类分子利用肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面的循环受体CD206，选择性清除SIRPα等免疫检查点蛋白，为开发更具肿瘤选择性、并有望减少全身免疫毒性的癌症免疫治疗策略提供了新思路。该研究也提示，诱导接近（induced proximity）理念的应用范围正在进一步扩展，从靶向蛋白降解延伸至组织和细胞特异性治疗。
从全身阻断到肿瘤选择性清除
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法，已经深刻改变了多种癌症的治疗格局。这类药物通过解除肿瘤对T细胞的抑制，使免疫系统重新识别并攻击癌细胞。然而，PD-1和PD-L1并不只参与肿瘤组织中的免疫调控。当免疫检查点在全身范围内被阻断时，过度激活的T细胞也可能攻击健康组织，引发皮肤、肠道、肝脏、肺及内分泌系统等部位的免疫相关不良事件。
类似的挑战也存在于其他免疫检查点疗法中。SIRPα是表达于巨噬细胞等髓系免疫细胞表面的抑制性受体，可识别细胞表面的CD47并接收“别吃我”信号，从而限制巨噬细胞的吞噬作用。许多肿瘤细胞会利用CD47-SIRPα信号通路逃避巨噬细胞的清除。因此，阻断这一信号有望增强巨噬细胞吞噬癌细胞的能力。但如果在全身范围内解除SIRPα介导的抑制，也可能扰乱其对健康细胞的正常保护，增加正常组织被误伤的潜在风险。
那么，能否不在全身范围内阻断SIRPα，而只在肿瘤组织中的特定免疫细胞上将其清除？
研究人员由此将目光投向了肿瘤相关巨噬细胞。TAM是肿瘤微环境中的重要免疫细胞，在部分实体瘤中甚至可占肿瘤质量的50%。其中，许多TAM呈M2样表型，能够通过抑制免疫反应、促进血管生成和支持肿瘤细胞增殖等方式推动癌症进展。CD206是这类M2样巨噬细胞最具代表性的表面标志之一，其高表达与实体瘤患者较差的总生存期相关。
这为实现更精准的免疫调控提供了一个可能的切入点：如果能够利用CD206靶向TAM，再选择性移除其表面的SIRPα，就有望把解除“别吃我”信号的作用尽量限制在肿瘤微环境中。基于这一思路，研究团队开发了肿瘤免疫细胞靶向嵌合体。
没有阻断功能的抗体也能成为肿瘤选择性蛋白降解疗法
肿瘤免疫细胞靶向嵌合体是一类双功能小分子抗体偶联物。一端是识别CD206的多价糖配体，另一端是结合目标蛋白的抗体。CD206会持续在细胞膜与早期内体之间循环。TICTAC如同一座“分子桥”，将抗体结合的目标蛋白拉近CD206，并借助其天然内吞机制，将目标蛋白带入细胞进行降解。
在靶向SIRPα的TICTAC中，多价糖配体首先结合TAM表面高表达的CD206，抗体端则识别并结合SIRPα。随着CD206从细胞膜向细胞内循环，SIRPα被共同带入细胞并从巨噬细胞表面清除。研究数据显示，由阻断型抗体构建的TICTAC可在来自3名供体的原代人M2样巨噬细胞中使SIRPα水平降低超过90%。
▲肿瘤免疫细胞靶向嵌合体选择性降解SIRPα的作用机制示意图（图片来源：参考资料[1]）
更值得关注的是，研究人员使用只结合SIRPα、但不阻断SIRPα与CD47相互作用的抗体构建TICTAC，同样实现了超过90%的SIRPα降解，效果与阻断型抗体构建的TICTAC相当。这表明，抗体在这一体系中只需负责“识别”靶点，真正解除免疫抑制的功能可由CD206介导的内吞和降解完成。相比之下，在CD206低表达的非极化M0巨噬细胞中，SIRPα降解幅度约为30%。蛋白质组学分析显示，在检测到的蛋白中，仅SIRPα出现显著下调，体现出对目标蛋白和特定巨噬细胞状态的双重选择性。
SIRPα被清除后，巨噬细胞接收到的“别吃我”信号随之减弱，其吞噬肿瘤细胞的能力得到增强。在人源化B细胞淋巴瘤小鼠模型中，研究人员植入Raji淋巴瘤细胞，并补充人源外周血单个核细胞和M2样巨噬细胞。结果显示，利妥昔单抗单药未能明显减缓肿瘤进展，而利妥昔单抗与抗SIRPα TICTAC联用后，肿瘤体积显著下降。对肿瘤组织的进一步分析发现，联合治疗还与肿瘤细胞凋亡增加、细胞增殖和微血管密度下降、SIRPα表达减少以及肺转移瘤减少相关。这些结果为通过选择性清除TAM表面的SIRPα、重新激活TAM的抗肿瘤吞噬功能提供了体内概念验证。
诱导接近应用范围不断扩展
蛋白降解靶向嵌合体通过将目标蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导目标蛋白进入泛素-蛋白酶体系统；溶酶体靶向嵌合体等策略则借助细胞表面的运输受体，将胞外蛋白或膜蛋白送往溶酶体清除。这些技术共同证明，小分子或偶联分子的作用不必局限于占据靶点的活性位点，也可以通过重新安排生物分子之间的空间关系，改变靶蛋白的命运。
随着研究深入，诱导接近的应用已不再局限于蛋白降解。近日在ACS Central Science上发表的一篇论文中，研究人员基于诱导接近原理，设计出一种通过主动化学表观遗传重编程实现转录抑制（Transcriptional Repression via Active Chemical Epigenetic Reprogramming，TRACER）的创新治疗模式。它既不是传统意义上的靶点抑制剂，也不是靶向蛋白降解剂，而是通过小分子把转录共抑制复合物带到特定转录因子结合位点，从而“沉默”疾病相关转录程序。
诱导接近领域的先驱、耶鲁大学的Craig Crews教授在访谈中也曾提出，未来新药研发的重要方向，可能是更广泛地重新构想蛋白质之间的相互作用。他共同创建的Halda Therapeutics致力于开发调节诱导接近靶向嵌合体，这类药物并不招募E3连接酶降解靶蛋白，而是同时结合一种肿瘤特异性蛋白和一种细胞生存所必需的蛋白，诱导二者形成稳定的非天然三元复合物，从而干扰必需蛋白的正常功能。由于这种效应依赖肿瘤特异性“伙伴蛋白”的存在，调节诱导接近靶向嵌合体有望主要在目标癌细胞中发挥作用，而尽量减少对健康细胞的影响。
相关阅读：顶住非议20多年，耶鲁教授把“梦中的疗法”推向获批上市后，又有新思路 | bilingual TICTAC与这一思路有异曲同工之处。它同样将“细胞特异性伙伴”纳入药物设计：抗体端负责识别SIRPα，糖配体端则结合M2样肿瘤相关巨噬细胞高表达的CD206。只有当目标蛋白、CD206和TICTAC在同一细胞环境中相遇时，SIRPα才会被有效内吞和降解。由此，TICTAC不仅决定了“清除哪些蛋白”，还尝试进一步限定“在什么细胞中清除”。
这意味着，诱导接近的设计维度正在持续增加。传统药物主要根据靶点本身决定活性，而新一代诱导接近分子可以同时利用疾病相关靶点、组织或细胞特异性蛋白，以及细胞自身的降解、运输或调控系统，使药效由多个生物学条件共同控制。非阻断抗体也因此可能获得新的用途：这类抗体不再需要直接抑制靶点，而可以作为识别模块，将靶点交给细胞自身的运输和清除系统。
Crews教授还表示，随着更多靶点配体、组织特异性蛋白和效应机制被发现，研究人员理论上可以用几乎模块化的方式“组装”诱导接近疗法药物分子。针对疾病相关靶点选择一种配体，再针对组织特异性蛋白选择另一种配体，然后将它们组合成一种全新的药物分子。
从科学概念到候选药物，需要一体化能力
诱导接近类药物的科学逻辑看似简洁，但产业转化并不简单。在靶向蛋白降解疗法十余年的产业转化历程中，药明康德（603259）几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在蛋白降解靶向嵌合体刚刚起步时，药明康德（603259）就前瞻性地布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。
伴随着新型靶向蛋白降解技术和诱导接近策略的持续涌现，药明康德（603259）紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台。如今，相关能力已涵盖蛋白降解靶向嵌合体、调节诱导接近靶向嵌合体、分子胶、自噬靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体、去泛素化酶靶向嵌合体、核糖核酸酶靶向嵌合体、磷酸化诱导嵌合小分子以及抗体偶联降解剂等主要分子类型。
从蛋白降解靶向嵌合体到肿瘤免疫细胞靶向嵌合体，诱导接近类药物正在不断拓展其应用范围。每一次边界拓展，不仅需要新的科学假设，也需要将假设快速转化为可合成、可测试、可优化、可开发分子的系统能力。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德（603259）将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。
