2026年7月21日，由中国医学科学院肿瘤医院（884301）马飞教授牵头的全国多中心II期DARVIN研究正式发表于国际权威期刊Nature Cancer（IF：28.0）[1]。
作为全球首个专门针对HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象患者的前瞻性临床研究，DARVIN研究以92.5%的6个月总生存（OS）率达到主要终点，显著超越了预设的44%无效假设。该疗效数据对国际指南中“化疗优先”的传统推荐构成了有力挑战，为内脏危象患者提供了优效替代治疗选择。同时，研究通过cfDNA甲基化分析在国际上首次定义了“分子危象”，为高危患者提供了全新的评估与管理思路。
近日，中国医学论坛报专访了DARVIN研究的Leading PI马飞教授，就该研究的设计初衷、核心数据、分子危象的创新价值及对临床实践的影响等话题进行了深度对话。
承担国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等多项国家级重大科研专项，以第一/通讯作者在BMJ、Nat Med、Lancet Oncol、JCO、Cancer Cell 等国际期刊发表 100 余篇科技论文，牵头制定 30 余部国际/中国指南，获得 21 项发明专利授权，获得国家科技进步二等奖、中国药学发展突出成就奖等 15 项科技奖励。
马飞教授访谈视频
Q1：内脏危象患者长期以来被排除在各类前瞻性临床研究之外，现有国际指南也推荐化疗作为治疗首选。DARVIN研究却选择在这一人群中验证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效。确立这一研究方向的核心考量是什么？在研究设计上做了哪些针对性安排？
马飞教授：
内脏危象在HR+/HER2-晚期乳腺癌中并不少见，文献报告其影响约60%的晚期患者[2]。此类患者因重要脏器广泛转移导致器官功能快速恶化，病情进展迅猛，近期死亡风险极高。目前国际指南，包括ABC指南和ESMO指南，均推荐化疗作为首选治疗策略[3]。然而在临床实践中，这一推荐面临两重困境：一是缺乏高质量的循证医学证据支撑；二是患者常因脏器功能受损和整体状态欠佳而难以耐受标准化疗。因此，临床亟待一种疗效更优、耐受性更好且具备循证依据的替代方案，这正是当前全球面临的临床痛点。
另一方面，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已在HR+/HER2-晚期乳腺癌的注册研究中显示出确切的临床获益，但几乎所有这些研究都将内脏危象患者严格排除在外，致使该方案在内脏危象人群中仍缺乏循证依据[4]。少数探索性研究虽涉及内脏危象群体，但不同研究对内脏危象的定义差异较大，判断标准不一，缺乏普适性共识，研究间数据难以横向比较，可供临床参考的证据极为有限。RIGHT Choice研究的亚组分析显示，瑞波西利联合内分泌治疗在内脏危象人群中对比化疗的PFS获益并不显著，风险比为0.95[5]。基于上述背景，DARVIN研究的核心定位即为填补HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象人群的循证医学证据空白。
在研究设计上，团队做了多个方面的重点考量。
第一，人群定义的严格化。研究采用ABC5指南对内脏危象的定义，所有入组患者均需满足内脏危象标准，且因不愿接受化疗、无法耐受化疗或研究者判断存在化疗禁忌而被认为不适合化疗。这一严格定义确保了研究人群的纯粹性和临床相关性。
第二，主要终点的选择。内脏危象患者面临的首要问题是器官功能持续恶化带来的近期死亡风险，选择6个月OS率作为主要终点，比无进展生存期（PFS）更具临床相关性和科学权威性。
第三，外部对照的预设。鉴于内脏危象患者开展随机对照研究面临伦理和实操的双重挑战，且DARVIN研究系全球首个专门针对内脏危象人群的前瞻性研究，团队未采用RCT设计，而是通过真实世界外部化疗对照，共纳入157例符合入组要求的内脏危象患者，采用逆概率处理加权法（IPTW）校正两组基线差异，为疗效和安全性评估提供重要的参比信息。
第四，分子层面的前瞻性探索。研究同步嵌入了基于血浆cfDNA甲基化的分析，通过细胞特异性甲基化标志物追溯cfDNA的组织来源，希望在传统器官功能指标之外，找到更早、更精准预警不良预后的分子标志物。这是国际上首次基于cfDNA甲基化特征定义“分子危象”的尝试。
Q2：能否请您介绍一下DARVIN研究的关键疗效结果？从临床实践的角度来看，这些数据意味着什么？
马飞教授：
DARVIN研究的主要终点是6个月OS率，无效假设设定为44%，该数值的设定参照了既往文献报道的化疗基数。最终入组的53例患者中，49例存活超过6个月，6个月OS率达到92.5%。从临床实践的角度解读，这一结果意味着在既往被认为只能依赖化疗的危重患者、甚至短期生存预期可能仅为数月的患者中，达尔西利联合内分泌治疗能够稳定地保障其短期生存。进一步随访显示，12个月和24个月OS率分别为81.1%和70.8%，提示患者获得的生存获益并非短暂现象，而是可能持续维持的。
在疾病控制方面，达尔西利联合内分泌治疗的客观缓解率（ORR）达到26.4%，疾病控制率（DCR）达到79.2%。既往认为化疗的短期控制率可能更高，但研究数据显示，达尔西利联合内分泌治疗同样能够有效控制疾病进展。中位PFS为11.2个月。通过与外部化疗对照组的对比，这一数据的临床意义更加清晰。经IPTW校正后，化疗组的中位PFS为4.6个月，而达尔西利联合内分泌治疗将其延长至11.2个月，风险比（HR）为0.30，疾病进展风险降低70%。此外，中位治疗失败时间（TTF）从4.2个月延长至10.2个月，中位疾病控制持续时间（DDC）从5.1个月延长至14.1个月。这些数据提示，该方案不仅能够帮助患者度过最危险的时期，还能实现持续的疾病控制和生存获益。
图1. 全分析集（FAS）中各生存结局的Kaplan-Meier生存曲线
a）DDC，b）PFS，c）TTF，d）OS；NR，未达到。
亚组分析进一步揭示了内脏危象人群内部的异质性。约半数患者以胸腔或腹腔积液为主要表现，这一亚组的中位PFS达到19.3个月，显著优于整体人群。这一结果提示，不同临床表现形式的患者从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中的获益程度存在差异，其中以浆膜腔积液为代表的内脏危象患者获益尤为突出，为临床决策提供了具有指导价值的参考。
总体而言，DARVIN研究的疗效数据表明，内脏危象患者并非必须优先尝试化疗。达尔西利联合内分泌治疗首次在这一人群中展现出生存获益和疾病控制能力，为临床实践提供了化疗之外的有数据支撑的治疗选择。
Q3：研究提出了"分子危象"这一概念，这在国际上尚属首次。能否请您谈谈，"分子危象"具体指什么？它与我们现有的基于器官功能指标的临床危象定义之间是什么关系？这一概念的提出，对于未来识别和管理高危患者有怎样的价值和可能性？
马飞教授：
“分子危象”是研究通过血浆cfDNA甲基化分析提出的一个全新概念，是国际上首次提出的新理念。研究共纳入221份血浆样本，包括36份内脏危象患者的基线样本和32份治疗一个周期（883436）后的样本，同时纳入非内脏危象但有内脏转移的患者以及健康对照者作为参照。通过靶向甲基化测序技术，研究溯源了血浆中cfDNA的细胞来源。
具体而言，在接受达尔西利联合内分泌治疗的患者中，基线单核细胞来源cfDNA比例≤0.0581者，总生存显著更差（HR=4.79，P=0.0394），该阈值被定义为“分子危象”的识别标准。这一结论在无内脏危象的独立验证队列中同样得到证实。即使没有达到临床内脏危象的定义标准，单核细胞来源cfDNA低于该阈值的患者，其生存预后同样显著更差，HR为2.81（P=0.0006）。
图2. 内脏危象患者（a，n=36例）及无内脏危象患者（b，n=102例）中，基线血浆单核细胞来源cfDNA比例分层的OS Kaplan-Meier曲线
此外，在接受达尔西利联合内分泌治疗的患者中，治疗一个周期（883436）后乳腺上皮细胞来源的cfDNA水平降至0.0146以下的患者，其中位PFS显著优于未降至该水平的患者。在独立验证队列中，该阈值同样表现出良好的预测价值，两组患者的中位PFS分别为4.3个月和1.6个月。
传统临床危象的定义基于器官功能指标，如肝酶升高、胆红素升高、浆膜腔积液、呼吸困难等，这些指标反映的是器官已经发生的功能损害，属于既成事实，且缺乏统一标准。而“分子危象”则从生物学状态层面对其进行了补充。低水平单核细胞来源cfDNA可能提示机体免疫系统的严重耗竭或抑制，而这种状态可能先于器官功能的明显恶化而存在。因此，高分辨率cfDNA甲基化检测，尤其是通过外周血单核细胞水平评估全身免疫状态，可能有助于更精准地识别真正处于危机状态的患者，并筛选出最有可能从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益的人群。
这一概念的提出，对于未来识别和管理高危患者具有多重潜在价值。第一，有望在临床症状和器官功能指标达到内脏危象标准之前，识别出处于高危状态的患者，为早期干预提供时间窗口。第二，达尔西利联合内分泌治疗早期（仅一个周期（883436）后）的cfDNA动态变化即可预测治疗的效果乃至远期生存状态，有助于在治疗启动后尽快判断方案的有效性，为及时调整治疗策略争取宝贵时间。第三，“分子危象”的提出重新定义了临床对“危象”的认知，并为治疗策略的精细化管理提供了生物学依据。对于存在分子危象但尚未达到临床危象标准的患者，其预后同样较差，需要更密切的监测、更早地调整治疗方案，或可能在现有治疗基础上叠加其他干预手段，这些都是未来值得研究和探索的重要方向。
Q4：DARVIN聚焦于内脏危象这一特殊人群，但其疗效和安全性数据对于更广泛的晚期乳腺癌临床实践是否也有一定启示意义？在您看来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在整体晚期乳腺癌治疗格局中，应该处于怎样的位置？
马飞教授：
首先需要明确的是，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的标准一线地位已经确立，二线治疗地位同样明确。DARVIN研究的核心价值在于将其适用范围拓展至此前被排除在临床研究和适应症之外的内脏危象人群。
具体到达尔西利联合内分泌治疗这一方案，其证据体系是逐步完善的。DAWNA-1研究证实了达尔西利联合氟维司群在内分泌经治晚期患者中的获益[6]；DAWNA-2研究进一步证实了一线使用达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑的临床获益[7]。如今DARVIN研究将证据链条进一步延伸至内脏危象，使中国原研CDK4/6抑制剂达尔西利在HR+/HER2-乳腺癌的全程管理中形成了日趋完整的循证依据。
研究具体的启示意义体现在多个层面。
疗效层面，DARVIN研究的证据表明，即便在内脏危象这一高危的晚期乳腺癌人群中，达尔西利联合内分泌治疗同样能够带来良好的疗效。
安全性层面，DARVIN研究的治疗期间不良事件数据显示，虽然全部53例患者均报告了不同程度的不良事件，但≥3级不良事件主要为血液学毒性，且没有患者因不良事件终止治疗或死亡。这提示，即使在体能状态更差、脏器功能可能受损的内脏危象患者中，该方案的安全性仍是可管理的。这一发现为临床医生在选择治疗方案时提供了重要的信心支撑。
亚组分析进一步显示，内脏危象人群内部存在显著的异质性。以胸腔或腹腔积液为主要表现的患者占入组人群的50.9%，该亚组的疗效明显优于整体人群，中位PFS达到19.3个月，6个月OS率为96.8%。这一结果提示，内脏危象并非一个临床特征和预后完全一致的单一人群，不同亚型对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的获益程度可能不同。在临床实践中，医生需要结合患者的具体危象类型和临床特征进行个体化判断。
Q5：DARVIN研究的成功，印证了在传统被视为“禁区”的高危人群中开展前瞻性研究的可行性。您认为这给未来针对高危、难治人群的临床研究的设计和开展，提供了哪些启示？基于DARVIN研究的主要成果，您和团队下一步有哪些研究方向和计划？
马飞教授：
DARVIN研究的成功，确实为高危、难治人群的临床研究提供了方法学和临床实践层面的启示。
第一，在随机对照试验不可行时的替代设计。内脏危象患者病情危重，进行随机对照研究面临伦理和患者意愿的双重挑战。在这种情况下，可以通过方法学来修正无法开展RCT研究所带来的一些缺陷，比如采用非随机设计、引入外部对照等方法。虽然这种方法不能完全替代RCT研究的证据级别，但在特定高危人群中提供了一个务实且科学的研究路径。未来针对类似难治人群的研究，可以参考这一模式。
第二，终点选择的考量。在高危人群中，总生存比无进展生存更直接、更科学。DARVIN选择6个月OS率作为主要终点，既反映了这一类患者最迫切的临床需求，也使研究在样本量选择和随访可操作性方面具备可行性，对未来类似研究具有参考价值。
第三，生物标志物的前瞻性嵌入。DARVIN在疗效验证的同时，嵌入了cfDNA甲基化的探索性分析，从同一队列中同时回答了“是否有效”和“对谁有效”两个问题，并在国际上首次定义了“分子危象”这一概念，为临床上内脏危象定义不统一、缺乏客观指标的问题提供了一个解决方向。
关于下一步的研究方向，论文也已指出，目前的发现支持进一步评估达尔西利联合内分泌治疗在伴有内脏危象的晚期乳腺癌患者中的应用。在现有临床获益的基础上，研究者与伦理委员会已有更大的信心去开展更大样本的前瞻性随机对照研究。同时，“分子危象”作为一个全新的概念，也需要在更大样本、更多元化的人群中进行前瞻性验证。
此外，内脏危象还存在不同的亚型，这也为后续研究提供了方向。既往以化疗为主的内脏危象治疗推荐，正在被越来越多的新策略所替代。在HR+/HER2-人群中，DARVIN选择用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗替代化疗。对于HER2+或HER2低表达的内脏危象群体，团队正在探索用ADC药物（SHR-A1811，瑞康曲妥珠单抗）来回答同样的问题[8]。未来随着越来越多创新的诊疗手段和方案的出现，有望为内脏危象患者提供更具个体化、针对性更强、疗效更高且安全性更有保障的治疗选择。
