近日，恒瑞医药（600276）自主研发的口服小分子胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂HRS-7535用于糖尿病肾病的Ⅱ期临床(SOLID-DKD)研究正式发表于《柳叶刀》旗下的临床医学期刊《eClinicalMedicine》[1](2025IF：12.8)。
作为全球首个在糖尿病肾病患者中评价口服小分子GLP-1受体激动剂的随机对照临床研究，SOLID-DKD研究由浙江大学医学院附属第一医院（884301）陈江华教授牵头，在中国72家临床研究中心开展。结果显示[1]，在接受临床指南推荐的强化标准治疗、仍存在显著白蛋白尿的糖尿病肾病患者中，每日一次口服HRS-7535治疗16周，尿白蛋白与肌酐比值(UACR)降幅可达46%(安慰剂组为14%)。与此同时，HRS-7535还改善了血糖和体重等代谢指标，并具有良好的安全性和耐受性。本研究为口服小分子GLP-1受体激动剂在糖尿病肾病中的肾脏获益提供了重要的概念验证证据。
HRS-7535用于慢性肾脏病适应症的Ⅲ期肾脏结局(RENEW-CKD)研究目前正在开展中，该研究是全球首个在全因慢性肾脏病人群中评价GLP-1受体激动剂的大型确证性研究。
研究发表于《eClinicalMedicine》
01
研究背景
糖尿病肾病是糖尿病最严重的慢性并发症之一，也是全球终末期肾病的主要原因。近年来，其治疗已从单一使用肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASi)，逐步发展为联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)等药物的多靶点治疗模式。然而，即使接受当代指南推荐的强化治疗，患者仍面临肾功能下降、肾衰竭及心血管事件等残余风险，亟需作用机制互补的新型治疗选择[2]。
GLP-1受体激动剂的心肾保护价值日益受到关注，但现有证据主要来自多肽类药物，其注射给药、冷链运输或严格服药要求可能影响可及性和长期依从性。HRS-7535是恒瑞医药（600276）自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂，具有较高的口服生物利用度，服药不受进食或特定时间限制。SOLID-DKD研究旨在评估其能否在临床指南推荐的强化标准治疗基础上进一步带来肾脏获益。
02
研究设计
SOLID-DKD研究(临床试验注册号：NCT06415214)是一项在中国72家临床研究中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验。研究纳入18～75岁、合并2型糖尿病和糖尿病肾病的成人试验参与者。主要入选标准包括UACR为300～3000mg/g、估算肾小球滤过率(eGFR)≥30mL/min/1.73M（MMM） 。试验参与者按照1∶1∶1随机接受HRS-753530mg、HRS-753590mg或安慰剂，每日口服一次，治疗16周。其中，90mg组自30mg起始，每4周递增30mg，逐步增加至90mg目标剂量。研究主要终点为治疗16周时UACR较基线的相对变化。
03
研究结果
1
试验参与者基线特征
研究共随机入组281例试验参与者，其中280例接受至少一次研究药物治疗，分别进入HRS-753530mg组(93例)、90mg组(94例)和安慰剂组(93例)。试验参与者平均年龄为55.7岁，基线中位UACR为763M（MMM）g/g，平均eGFR为77.5mL/min/1.73M（MMM） ；其中32.1%的试验参与者基线eGFR低于60mL/min/1.73M（MMM） 。研究人群具有较高的背景治疗强度：85.7%的试验参与者正在使用RAS抑制剂，64.6%正在使用SGLT2抑制剂，24.3%正在使用非奈利酮，60.4%正在接受胰岛素治疗。各治疗组人口学和临床基线特征整体均衡可比。
2
HRS-7535呈剂量依赖性降低白蛋白尿
治疗16周时，HRS-753530mg组和90mg组UACR较基线分别下降30%和46%，安慰剂组下降14%，总体呈现剂量依赖性的白蛋白尿降低作用。24小时尿白蛋白及尿蛋白相关指标也呈现与主要终点一致的改善趋势。
3
同步改善血糖和体重
除降低白蛋白尿外，HRS-7535还带来了多维度代谢指标改善。基线时平均糖化血红蛋白(HbA1c)约为7.6%，治疗16周时，HRS-753530mg组和90mg组HbA1c较安慰剂分别进一步下降0.71%和1.09%。与安慰剂相比，90mg组体重进一步下降2.95%，且体重下降趋势在第16周时尚未出现明显平台。
4
安全性结果
研究期间，HRS-7535最常见的不良事件为胃肠道不良事件，多为轻至中度，主要发生在剂量递增阶段，并随持续治疗逐渐减轻。总体而言，HRS-7535的短期安全性特征与GLP-1受体激动剂类药物已知安全谱一致，未发现新的非预期安全性信号。
04
研究结论与展望
SOLID-DKD研究显示，在接受临床指南推荐的强化标准治疗、仍存在显著白蛋白尿的糖尿病肾病患者中，每日一次口服HRS-7535可呈剂量依赖性降低UACR，并同时改善血糖和体重等代谢指标，有望为糖尿病肾病人群提供更便捷的治疗新选择。
