从“注射”到“口服”：中重度斑块状银屑病小分子药物的进阶之路利好

从“注射”到“口服”：中重度斑块状银屑病小分子药物的进阶之路

银屑病(PsO)是一种由遗传与环境因素共同诱发、经免疫介导的慢性复发性炎症性系统性疾病，典型表现为边界清晰的红色斑块上覆银白色鳞屑，可累及皮肤、关节及全身多系统。流行病学数据显示，欧美国家银屑病患病率约为2%-4%；我国患病率约为0.47%，估算患者总数约650万，患者规模庞大、居全球前列；其中斑块状银屑病最为常见，约占所有病例的80%–90%[1]。

银屑病的严重程度通常依据体表受累面积(BSA)、银屑病面积与严重程度指数(PASI)及皮肤病生活质量指数(DLQI)综合分级：轻度对生活质量影响较小；中度已明显影响生活；重度则严重影响日常生活[1]。轻度银屑病一般通过外用糖皮质激素(TCS)、维生素（886081）D₃衍生物等外用制剂即可获得良好控制；中重度患者则多需启动系统治疗。

近二十年来，中重度斑块状银屑病的系统治疗格局持续演进：从甲氨蝶呤、环孢素、阿维A等传统系统药物，到抗TNF-α、抗IL-17、抗IL-23p19等生物制剂，再到靶向PDE4、TYK2、IL-23R的口服小分子药物，整体呈现“传统系统治疗药物→生物制剂→小分子口服”的代际更替。依据国内现行指南，生物制剂是传统系统治疗疗效不佳或不耐受患者的重要选择；而小分子口服药物凭借口服便利、无需注射与冷链、可及性更高等优势，进一步拓宽了系统治疗的可及范围。

除已上市药物外，针对各靶点的小分子药物临床研究也在密集推进。本文按靶点脉络，梳理中重度斑块状银屑病小分子药物的研发进展。

PDE4抑制剂：口服小分子入局的“起手式”

磷酸二酯酶4(PDE4)是小分子口服药物治疗银屑病的代表性靶点，目前已有阿普米司特、莫米司特等品种获批上市(表1)。

表1已获批用于斑块状银屑病的PDE4抑制剂

作用机制：PDE4家族是维持细胞内环磷酸腺苷(cAMP)稳态的关键调控分子，在慢性炎性皮肤病的皮损组织中表达上调。PDE4抑制剂通过阻断cAMP水解、提升细胞内cAMP浓度，进而激活蛋白激酶A(PKA)、cAMP激活的交换蛋白(Epac)，经多条信号通路下调TNF-α、IL-23、IL-17等促炎因子、上调IL-10等抗炎因子，发挥广谱抗炎作用。

疗效与安全性：阿普米司特III期研究显示，第16周时其PASI-75应答率显著高于安慰剂——ESTEEM1研究为33.1%vs5.3%(p<0.0001)，ESTEEM2研究为28.8%vs5.8%(p<0.0001)[2,3]。PDE4抑制剂的主要不良反应为恶心、腹泻等胃肠道反应，多发生于用药初期，且随给药时间延长逐渐缓解。

在研药物：当前PDE4抑制剂的研发正由广谱抑制向亚型选择性优化推进(表2)，其中Orismilast(PDE4B/D选择性)已进展至IIb期；现有研究表明，PDE4B亚型选择性抑制剂有望在保留抗炎疗效的同时降低胃肠道不良反应。

表2II期及以上在研PDE4抑制剂

TYK2抑制剂：变构抑制的“平衡之道”

TYK2属于JAK家族成员，通过靶向JH2假激酶域的变构抑制实现高选择性，是当前口服小分子中疗效竞争力突出的靶点之一，目前已有氘可来昔替尼获批上市。需说明的是，JAK1/2/3抑制剂(托法替布、乌帕替尼等)目前仅获批银屑病关节炎适应症、尚未获批中重度斑块状银屑病。

作用机制：TYK2介导IL-12、IL-23及I型干扰素的信号转导。氘可来昔替尼通过与TYK2的JH2假激酶域结合，将TYK2稳定锁定于非活性构象，进而阻断下游STAT的磷酸化与核转位，最终抑制IL-23/Th17炎症轴的信号传导。与第一代广谱JAK抑制剂不同，JH2变构抑制仅特异性作用于TYK2，对JAK1/2/3无抑制活性。

疗效与安全性：氘可来昔替尼III期POETYK PSO-1/PSO-2研究显示，第16周时其在PASI75与sPGA0/1方面的应答率均显著高于安慰剂组及阿普米司特组，疗效在第16周后进一步提升并持续维持至第52周[4,5]。安全性方面，得益于JH2变构的高选择性，氘可来昔替尼避免了第一代JAK抑制剂广泛抑制JAK1/2/3所带来的黑框警告风险，临床中未观察到严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件(MACE)及血栓形成的明显信号增多。

在研药物：TYK2靶点正成为口服小分子开发最活跃的方向之一，多款新一代高选择性TYK2抑制剂推进至II期以上阶段(表3)。

表3部分在研的TYK2抑制剂

IL-23R拮抗剂：口服“比肩生物制剂”的里程碑

IL-23/IL-23R是Th17免疫轴的上游调控枢纽，也是近年来银屑病系统治疗领域最受关注的口服靶点方向。2026年3月，口服IL-23R拮抗多肽Icotrokinra(ICOTYDE™)获FDA批准，成为全球首个获批的口服IL-23R拮抗剂，适用于成人及≥12岁、体重≥40kg的青少年[6]。

作用机制：IL-23由活化的树突状细胞、巨噬细胞等分泌，由p19与p40两个亚基组成。IL-23与Th17细胞表面的IL-23R复合体结合后，激活JAK2/TYK2并使STAT3/STAT4磷酸化、二聚化入核，启动RORγt、IL-17A/F、IL-22等靶基因转录，驱动角质形成细胞过度增殖与炎症细胞趋化，最终导致典型红斑鳞屑皮损。口服IL-23R拮抗剂通过占据受体结合界面，阻断IL-23与IL-23R的相互作用，从信号起始处抑制该通路。

疗效：III期ICONIC系列研究显示，icotrokinra第16周IGA0/1(皮损清除或几乎清除)达65%-70%、PASI-90达50%-57%，显著优于安慰剂并优效于氘可来昔替尼，疗效接近生物制剂水平；应答可持续至52周，头皮、生殖区等特殊部位同样获益[6]。

安全性：整体不良事件发生率与安慰剂相近，未观察到新的安全信号；常见不良反应主要为头痛、恶心、咳嗽、真菌感染、疲劳等，无黑框警告、无禁忌证，但需注意活动性感染、结核筛查及避免接种活疫苗[6]。

其他新兴靶点：多元化布局

除上述靶点外，银屑病口服小分子研发领域仍有多种新型作用机制的药物处于早期探索阶段：A3AR激动剂、S1P调节剂、RORγt抑制剂、RIPK1抑制剂等靶点的候选药物均在推进临床开发，有望为更多患者提供差异化治疗方案。

参考文献

［1］中华医学会皮肤性病学分会.中国银屑病诊疗指南(2023版).

［2］Papp K,Reich K,Leonardi CL,et al.Apremilast,an oral phosphodiesterase4(PDE4)inhibitor,in patients with moderate to severe plaque psoriasis:results of a phase III,randomized,controlled trial(ESTEEM1).J Am Acad Dermatol.2015;73(1):37-49.

［3］Paul C,Cather J,Gooderham M,et al.Efficacy and safety of apremilast,an oral phosphodiesterase4inhibitor,in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis over52weeks:a phase III,randomized controlled trial(ESTEEM2).Br J Dermatol.2015;173(6):1387-1399.

［4］Armstrong AW,Gooderham M,Warren RB,et al.Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis:efficacy and safety results from the52-week,randomized,double-blinded,placebo-controlled phase3POETYK PSO-1trial.J Am Acad Dermatol.2023;88(1):29-39.

［5］Strober B,Thaçi D,Sofen H,et al.Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis:efficacy and safety results from the52-week,randomized,double-blinded,phase3POETYK PSO-2trial.J Am Acad Dermatol.2023;88(1):40-51.

［6］强生（JNJ）公司.FDA approval of ICOTYDE™(icotrokinra)官方新闻稿(2026-03-18)；ICOTYDE美国FDA说明书(DailyMed/Accessdata).