近日，天津医科大学肿瘤医院（884301）蒋日成教授、王心悦博士、岳东升教授团队与燃石医学（BNR）在《Journal of Thoracic Oncology》(IF：23.3)发表了一项中国真实世界研究。该研究聚焦驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，分析MTAP纯合缺失的基因变异谱特征、检测方法及其与一线靶向治疗结局的关系1。
研究采用燃石医学（BNR）OncoScreen Plus进行基因检测，并通过配套自研算法(专利号：CN120748484)识别MTAP纯合缺失。
研究亮点
大规模队列揭示MTAP缺失特征
6492例中国NSCLC患者中，MTAP缺失率为10.4%，并与多类驱动变异相关。研究进一步聚焦4280例驱动基因阳性患者，MTAP缺失率为11.5%；其中87.8%的MTAP缺失累及全部外显子，其余以累及8号外显子的部分缺失为主。
NGS与IHC检测结果高度一致
以IHC为参照，NGS判定MTAP状态的总体一致率为92.1%，灵敏度、特异度及阳性预测值分别为91.7%、92.9%和95.7%。
MTAP缺失与一线靶向治疗结局较差相关
驱动基因阳性治疗队列中，MTAP缺失组较完整组ORR更低(15.0%vs55.6%)，中位无进展生存期(mPFS)更短(11.5vs26.0个月)，中位总生存期(mOS)更短(26.2vs49.3个月)。第三代EGFR-TKI队列呈现相同趋势：两组ORR为8.3%vs55.4%，mPFS为10.6vs26.6个月，mOS为26.2vs43.3个月。
01
驱动基因之外，为什么还要关注MTAP？
携带相同敏感驱动变异的患者，靶向治疗获益仍有差异，伴随的其他基因变异可能是影响因素之一。
MTAP位于染色体9p21.3，常与相邻的CDKN2A、CDKN2B共同缺失。MTAP缺失可导致甲硫腺苷(MTA)积累，使肿瘤细胞更依赖残余的PRMT5活性，形成可被PRMT5或MAT2A抑制剂利用的合成致死弱点，也可能与靶向治疗结局相关2。
既往研究发现，MTAP缺失在ALK、RET和EGFR等驱动亚型中较为常见，临床前研究也为PRMT5抑制剂联合相应靶向药物提供了依据2。然而，在中国晚期初治、驱动基因阳性NSCLC患者中，MTAP缺失与一线靶向治疗结局的关系仍缺乏系统研究。
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研究设计与队列
研究从分子特征、治疗结局和检测方法三个方面展开，重点评估MTAP缺失与晚期初治、驱动基因阳性NSCLC患者一线靶向治疗结局的关系。
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大规模队列中的MTAP缺失特征
约每十例NSCLC中就有一例MTAP缺失
在6492例患者中，678例检出MTAP缺失，缺失率为10.4%。MTAP缺失在晚期患者中更为常见，并与EGFR19号外显子缺失、ALK融合、MET扩增及ERBB2扩增等驱动变异相关。与MTAP完整肿瘤相比，MTAP缺失肿瘤携带至少一种驱动变异的比例更高(72.4%vs65.2%，P<0.001)。
总体队列中驱动基因变异在MTAP缺失和完整组分布
在4280例驱动基因阳性患者中，491例(11.5%)检出MTAP缺失。其中，87.8%为覆盖全部外显子的完整缺失，其余以累及8号外显子的部分缺失为主。
MTAP缺失的外显子结构分布
MTAP常与CDKN2A、CDKN2B共同缺失
MTAP与相邻的CDKN2A、CDKN2B缺失高度重叠。总体队列中，92.3%的MTAP缺失肿瘤同时存在CDKN2A缺失，85.1%同时存在CDKN2B缺失。因此，解读MTAP检测结果时，也需结合9p21.3区域的共缺失情况。
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NGS与IHC检测结果高度一致
在肿瘤细胞占比≥20%的38例样本中，以IHC为参照，OncoScreen Plus判定MTAP状态的总体一致率为92.1%，灵敏度为91.7%，特异度为92.9%，阳性预测值为95.7%。在肿瘤细胞占比≥30%的34例样本中，一致率为91.2%。
OncoScreen Plus直接覆盖MTAP，可在外显子层面识别完整或部分纯合缺失，有助于减少仅依据CDKN2A缺失推断MTAP状态所带来的误判。同时，该检测可同步评估CDKN2A、CDKN2B及主要驱动变异，为临床评估和研究入组提供分子信息。IHC则从蛋白表达层面提供补充，两种方法可相互补充3。
OncoScreen Plus NGS与IHC判定MTAP状态的一致性
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MTAP缺失与一线靶向治疗结局较差相关
驱动基因阳性总体治疗队列
独立预后队列纳入173例不可切除III期或IV期、接受一线匹配靶向治疗的驱动基因阳性NSCLC患者，其中20例存在MTAP缺失。MTAP缺失组与完整组的ORR为15.0%vs55.6%，mPFS为11.5vs26.0个月，mOS为26.2vs49.3个月。多因素分析显示，MTAP缺失仍与较差的治疗结局独立相关。
驱动基因阳性总体治疗队列中MTAP状态分层的疗效与预后
第三代EGFR TKI治疗队列
在113例接受奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼一线治疗的EGFR突变患者中，MTAP缺失组与完整组的ORR为8.3%vs55.4%，mPFS为10.6vs26.6个月，mOS为26.2vs43.3个月。这一结果提示，MTAP状态可能有助于识别EGFR靶向治疗获益较差的患者。
第三代EGFR TKI队列中MTAP状态分层的疗效与预后
联合CDKN2A状态，进一步评估预后差异
研究同时分析了CDKN2A缺失及其与MTAP共缺失的临床意义。CDKN2A缺失患者的ORR更低，mPFS和mOS更短。联合分层后，MTAP与CDKN2A均完整的患者结局最好，两者均缺失的患者结局最差。不过，MTAP完整、CDKN2A缺失组与双完整组的生存差异未达到统计学显著性，尚不能将不良结局简单归因于CDKN2A缺失。此外，MTAP缺失、CDKN2A完整的患者仅有1例，两者各自的独立预后价值仍需更大样本验证。
驱动基因阳性总体治疗队列中CDKN2A状态分层的疗效与预后
驱动基因阳性总体治疗队列中MTAP、CDKN2A状态联合分层的疗效与预后
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总结与展望：从预后分层到治疗探索
MTAP缺失的意义不止于预后分层，其带来的合成致死弱点也为治疗提供了新方向。2025年WCLC公布的CA240-0007研究显示，35例可评估的MTAP纯合缺失NSCLC患者接受PRMT5抑制剂BMS-986504(原MRTX1719)单药治疗后，ORR为29%，DCR为80%。其中，7例EGFR突变患者的ORR为57%，DCR为86%，中位缓解持续时间为8.6个月，显示出初步抗肿瘤活性4。
临床前研究也为联合治疗提供了依据：BMS-986504在18个MTAP缺失模型中的11个呈现纳摩尔级活性，包括5/8个EGFR驱动模型和全部5个ALK驱动模型；与相应靶向药物联合时，11/18个模型显示协同或相加效应2。不过，PRMT5抑制剂联合TKI的安全性和临床获益仍需前瞻性研究验证。
本研究描绘了中国NSCLC患者的MTAP缺失特征，并发现其与驱动基因阳性患者一线靶向治疗结局较差相关。OncoScreen Plus对MTAP缺失的判定与IHC高度一致，可同步检测驱动基因变异及MTAP、CDKN2A/B缺失，为风险分层和临床研究入组提供参考。随着相关药物研究的推进，MTAP检测也有望为未来的治疗选择提供依据。
