编者按：近日，罗氏（Roche）与大睿生物（Rona Therapeutics）达成一项总额最高可达11.6亿美元的合作协议，引进一款靶向ALK7的小干扰RNA（siRNA）候选疗法，用于开发肥胖症及代谢性疾病治疗药物。与当前备受关注的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类疗法相比，这款药物尝试直接调节脂肪细胞的代谢功能。今年初，arrowhead pharmaceuticals（ARWR）公布的一项早期人体研究显示，一款靶向脂肪细胞的siRNA疗法使相关靶基因的mRNA表达水平下降88%，并观察到内脏脂肪减少的积极信号。随着脂质偶联、受体介导递送等技术的进步，脂肪靶向siRNA疗法正在为减重治疗带来更多选择。
作为医药创新的赋能者，药明康德（603259）为全球合作伙伴包括siRNA在内的寡核苷酸及相关化学偶联物开发提供高效、灵活和高质量的解决方案。其中药明康德（603259）生物学业务平台（WuXi Biology）能够为脂质偶联寡核苷酸（LOC）、多肽偶联寡核苷酸（POC）和抗体偶联寡核苷酸（AOC）开发提供一体化研究支持。
脂肪细胞成为减重新焦点，临床研究初见成效
GLP-1及相关肠促胰素类药物已经显著改变了肥胖症的治疗格局。不过，如何在减少脂肪的同时尽可能保留瘦体重，以及提高疗效的持久性和用药便捷性，仍是减重药物研发关注的问题。
近年来受到关注的ALK7，为直接调节脂肪代谢提供了一个新的靶点。
ALK7由ACVR1C基因编码，属于转化生长因子β（TGF-β）受体超家族，主要在脂肪细胞中表达，参与调节脂质储存、脂解和能量稳态。人类遗传学研究发现，ALK7活性降低与更有利的脂肪分布和代谢特征相关。
▲ALK7是经人类遗传学验证的脂肪靶点（图片来源：Arrowhead公司官网）
靶向ALK7的siRNA疗法，希望通过沉默脂肪细胞中的ACVR1C基因，降低ALK7蛋白表达，进而影响脂肪代谢。这与通过调节食欲及多种代谢途径发挥作用的肠促胰素类疗法有所不同。
2026年1月6日，arrowhead pharmaceuticals（ARWR）公布了其在研siRNA疗法ARO-ALK7的1/2a期临床试验中期结果。这款药物利用该公司的TRiM递送平台，靶向脂肪细胞中的ACVR1C基因。
在200 mg剂量组中，单次给药后第8周，4名受试者脂肪组织中的ACVR1C mRNA表达水平平均下降88%，最大降幅达到94%。
研究还观察到了身体组成变化的初步信号：单次使用ARO-ALK7后，第8周内脏脂肪的安慰剂校正平均降幅达到14.1%。
▲ARO-ALK7降低内脏脂肪（图片来源：Arrowhead公司官网）
根据Arrowhead的公告，这是siRNA疗法首次在人体临床研究中实现脂肪细胞表达基因的沉默。不过，该研究仍处于早期阶段，受试者人数较少。14.1%是内脏脂肪的降幅，并非总体体重下降幅度。长期减重效果、瘦体重保留以及安全性仍需进一步验证。
除了直接调节脂肪代谢，siRNA疗法还有望减少给药频率。siRNA进入细胞质后，可通过RNA诱导沉默复合体（RISC）持续促进靶标mRNA降解，使基因沉默作用维持较长时间。
Alnylam Pharmaceuticals在2025年研发日公布的研究显示，采用脂肪靶向偶联设计的在研siRNA，在非人灵长类动物中实现了约95%的ALK7蛋白表达下调，单次给药后第85天仍观察到显著的基因沉默作用。
如果这种长效作用能够在人体中得到验证，未来可能实现数月一次的给药。
突破肝外递送难题，siRNA如何进入脂肪细胞？
过去，siRNA药物最成熟的递送目的地是肝脏。例如，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术利用肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），帮助siRNA高效进入肝细胞。
脂肪细胞却没有同样成熟的GalNAc-ASGPR递送体系。siRNA本身带有较强负电荷，难以自由穿过细胞膜；皮下注射后，还必须克服体内分布和细胞摄取的障碍。即使药物进入脂肪组织，也可能被其中的免疫细胞或其他细胞摄取。最终，siRNA还需要从内体中释放至细胞质，才能发挥基因沉默作用。
脂肪靶向RNA递送的探索已有十多年历史。早期动物研究证明了这种方法的可行性，但组织选择性、细胞摄取和有效基因沉默等问题，一直制约着相关技术的临床转化。
近年来，研究人员通过改进RNA化学修饰、靶向配体和递送载体，逐渐提高了药物在脂肪组织中的递送效率。其中，脂质偶联、配体介导靶向和纳米载体是三种受到关注的技术策略。
脂质偶联：通过化学修饰改变siRNA的体内分布
脂质偶联是在siRNA分子上连接经过设计的脂质基团，以改变其理化性质、与血浆蛋白的相互作用及组织摄取特征。脂质的碳链长度、化学结构、偶联位置和连接子设计，都可能影响药物的体内分布和沉默效果。
2019年发表于Nucleic Acids Research的一项研究比较了15种脂质偶联siRNA的体内分布和药效。研究发现，虽然多数分子仍主要分布于肝脏和肾脏等器官，但部分经过优化的脂质偶联分子能够在脂肪、肌肉和心脏等肝外组织中富集，并产生有效的靶基因沉默。
研究人员同时发现，组织中的药物富集程度与实际基因沉默效果并不完全一致。这说明，增加脂肪组织的药物暴露量还不够，细胞摄取和胞内递送效率同样重要。
如今，脂质偶联技术已被用于脂肪靶向siRNA药物的临床开发。
Arrowhead的ARO-ALK7采用双脂质偶联（dual-lipid conjugation）技术，在siRNA正义链的3′端和5′端分别连接脂质基团。前文介绍的人体试验结果，为这一递送策略提供了初步临床验证。
配体介导靶向：利用细胞表面蛋白促进RNA摄取
另一种方法是利用细胞表面蛋白与特定配体之间的识别作用，促进RNA药物进入目标细胞。研究人员可以将多肽、小分子或核酸适配体等连接至RNA分子或递送载体，利用这些配体提高药物的细胞摄取效率。
2014年发表于Nature Materials的一项研究，利用能够识别prohibitin蛋白的脂肪细胞靶向多肽，构建了短发夹RNA（shRNA）递送复合物，并在肥胖小鼠中实现了脂肪细胞基因沉默。这项研究为脂肪靶向递送提供了早期概念验证，但距离适用于临床的高效、可持续递送仍存在差距。
另一项研究发现，核酸适配体adipo-8能够识别脂肪细胞膜相关蛋白（APMAP），为提高脂肪细胞靶向性提供了另一种选择。
此次与罗氏达成合作的大睿生物，在2026年美国糖尿病协会（ADA）年会上介绍了一种受体介导的siRNA递送平台。通过优化配体偶联结构和连接子，研究人员在肥胖小鼠中实现了约90%的Acvr1c基因表达下调，并在临床前研究中展示了同时调节两个靶点及向脂肪、肝脏两种组织递送siRNA的潜力。
圣因生物（SanegeneBio）开发的配体与增效基团辅助递送（Ligand（LGND） and Enhancer Assisted Delivery，LEAD）平台，则将新型靶向配体与定制化增效基团相结合，以改善RNA药物的细胞摄取及体内分布。
根据2025年ADA年会公布的研究，基于LEAD平台开发的SGB-ALK7在非人灵长类动物中实现了持久的脂肪组织基因沉默。在肥胖小鼠模型中，研究人员还观察到减重及保留瘦体重的积极信号。
纳米载体：通过配方优化提高脂肪细胞递送效率
脂质纳米颗粒（LNP）是另一类受到关注的RNA递送工具。LNP能够保护核酸分子，其组成也会影响药物的组织分布、细胞摄取和胞内释放。通过调整脂质配方，或在颗粒表面引入靶向配体，研究人员可以改变载体的递送性能。
2025年发表于Journal of Controlled Release的一项研究，筛选了649种LNP配方，并结合机器学习分析不同脂质组分对脂肪细胞递送效率的影响。
研究发现，调整辅助脂质种类及各组分比例，可以提高LNP相对于巨噬细胞的脂肪细胞递送选择性。部分优化配方随后在小鼠脂肪组织局部给药实验中获得验证。
不过，这项研究使用的是mRNA，且采用局部脂肪垫注射，不能直接证明全身给药能够实现高效的脂肪靶向siRNA递送。
上述三种技术并非相互独立。例如，靶向配体既可以直接与siRNA偶联，也可以连接在纳米颗粒表面。实际研发中，研究人员需要根据目标组织和药物性质选择适当的设计。
创新递送技术走向临床，复杂偶联药物开发是关键
脂肪靶向siRNA涉及脂质、配体、连接子与寡核苷酸的复杂组合。不同化学结构不仅影响递送效果，也会给合成工艺、杂质控制、分析表征和生产放大带来挑战。因此，递送分子的发现与评价，是相关药物开发中不可缺少的环节。
依托跨学科整合的发现与评价体系，药明康德（603259）生物学业务平台能够为脂质偶联寡核苷酸、多肽偶联寡核苷酸和抗体偶联寡核苷酸开发提供一体化研究支持，包括系统性支持递送策略设计、体内外功能验证及转化评估。该平台结合寡核苷酸序列设计与优化、递送工具发现、体外筛选及动物模型药效评价，实现从递送分子设计到体内功能验证的高效衔接。
在脂质偶联寡核苷酸开发方面，团队构建了多样化脂质修饰策略库，可系统评估脂质链长度、连接子结构、偶联位点及化学基团对细胞摄取与基因沉默效率的影响，并通过高内涵成像及原代细胞模型（如脂肪细胞和骨骼肌细胞）对siRNA摄取效率与靶基因敲低效果进行定量分析，同时结合小鼠体内分布与药效研究，评估脂质偶联对组织分布和体内作用持续性的提升效果。针对多肽偶联寡核苷酸，WuXi Biology建立了一体化多肽发现平台，可筛选具有高亲和力和特异性的递送肽，并结合生物物理、生物化学及分子模拟等手段对结合机制进行验证；同时通过多种细胞模型、高内涵成像以及靶基因敲低实验，系统评估POC的细胞摄取和功能活性。针对抗体偶联寡核苷酸，WuXi Biology可以提供抗体发现服务，抗体偶联以及AOC的体外体内检测评估，通过多种细胞模型评估抗体递送寡核苷酸的能力以及通过体内IVIS成像和PD验证AOC的分布及对靶基因的敲低。
此外，平台具备多种原代细胞及诱导多能干细胞（iPSC）分化细胞资源，包括iPSC分化神经元、心肌细胞，以及原代肝细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等，用于评估LOC、POC和AOC在不同组织的递送能力。平台还建立了体外血脑屏障（BBB）模型，用于评估多肽或抗体介导的组织穿透能力，从而支持面向中枢神经系统（CNS）及其他难递送组织的递送策略优化。通过这些集成化能力，WuXi Biology能够为合作伙伴提供从递送分子发现到体内概念验证的一站式支持，加速脂质、多肽和抗体偶联寡核苷酸疗法的研发进程。
随着脂肪靶向递送技术不断发展，直接调节脂肪细胞代谢的siRNA疗法正为肥胖症药物研发提供新的研究方向。
