2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月23日至27日在西班牙马德里举行。大会汇聚世界各地的权威学者，聚焦肿瘤研究的最新突破与临床进展。会议期间，艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体，QL1706）的多项临床研究成果将陆续公布。其中，海军军医大学第三附属医院（884301）沈锋教授团队的研究《QL1706联合GEMOX和仑伐替尼一线治疗局部晚期或转移性胆道癌患者的单臂、多中心、前瞻性Ⅱ期临床研究（Spring研究）》入选壁报展示，备受关注。该研究探索了艾托组合抗体联合仑伐替尼及GEMOX化疗一线治疗不可切除胆道肿瘤的价值，为突破该类疾病的单靶点免疫治疗平台期提供了新的循证依据。值此之际，《中国医学论坛报》特别邀请沈锋教授，围绕该研究的核心立意、方案设计、关键数据及临床意义进行了深度分享。
多模式协同的机制考量：
从微环境调节到连续作用链条
在晚期胆道癌的临床治疗中，如何在现有化疗与免疫骨架的基础上进一步突破疗效瓶颈，是Spring研究设计的核心考量。研究团队基于严密的机制逻辑，构建了包含双免疫检查点抑制剂、靶向药物与化疗的四药联合方案。
首先，方案高度关注微环境的调节价值。靶向药物仑伐替尼通过抑制血管生成、促进血管正常化，能够有效调节肿瘤免疫微环境，从而为双免疫检查点阻断创造更为有利的T细胞浸润条件，实现关键的“微环境许可”。
其次，这一四药联合的设计并非简单的药物叠加，而是试图在肿瘤免疫应答的各个关键环节形成一条连续的作用链条：化疗（GEMOX）首先引起肿瘤细胞死亡并释放抗原；艾托组合抗体中的CTLA-4阻断作用于淋巴结，促进T细胞的早期启动；PD-1阻断则在肿瘤微环境中维持效应T细胞的杀伤功能；而抗血管生成治疗则同步改善微环境，保障效应细胞的顺利浸润。
通过在上述四个环节进行连续、紧密的作用衔接，该方案旨在将单纯的药物组合转化为机制上的深度协同，从而为晚期胆道癌患者争取更深度的肿瘤退缩与临床获益。
研究设计
入组人群与疗效信号：
52.2%的ORR与10.6个月的PFS Spring研究以TOPAZ-1对照组ORR 18.7%为历史参照，设定预期ORR 35%进行样本量计算，计划入组59例。截至数据分析，共入组56例，中位年龄63岁（范围29–76岁），ECOG评分0分占67.9%，1分占32.1%。原发肿瘤以肝内胆管癌为主（67.9%），胆囊癌占21.4%，肝外胆管癌占10.7%；96.4%的患者为初始不可切除。值得注意的是，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者占16.1%，乙肝核心抗体（HBcAb）阳性占53.6%，这一构成与中国BTC人群的流行病学特征具有较高契合度。
患者的基线特征
在46例至少完成一次基线后疗效评估的患者中，非确认ORR为52.2%（24/46），其中部分缓解24例、疾病稳定20例、疾病进展仅2例，DCR达95.7%（44/46）。中位至缓解时间（mTTR）为2.9个月，中位缓解持续时间（mDoR）尚未达到。更为关键的生存数据方面，中位PFS达到10.6个月（95% CI 6.3–NR）。10.6个月的中位PFS意味着疾病进展风险在数值上呈现出具有临床意义的延后趋势。亚组分析中，ICC患者中HBsAg或HBcAb阳性者的ORR在数值上高于双阴性者（64.7% vs 41.7%，P=0.22），虽未达统计学显著，但提示乙肝感染背景可能与双免疫联合方案的免疫应答存在潜在关联。
客观肿瘤缓解
肿瘤直径总和相对于基线的最佳百分比变化
治疗持续时间及随时间变化的疗效评估
安全性方面，56例可评估患者中任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为83.9%，≥3级TRAE为37.5%。最常见的≥3级事件为血液学毒性（中性粒细胞减少16.1%、白细胞减少10.7%）及肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶升高7.1%），未出现因TRAE导致的治疗中止。这一安全性轮廓提示，四药联合的毒性强度虽高于标准免疫联合化疗，但整体处于可管理范围。
安全性概要及最常见的（≥10%）不良反应
转化潜力：
从影像学缩瘤到病理学深度缓解
在姑息性疗效之外，Spring研究观察到了值得关注的转化治疗信号。4例基线时处于局部晚期的患者，在肿瘤显著缩小后成功接受了转化手术。其中一例65岁男性肝内胆管癌患者，初始不可切除并伴肝门淋巴结转移，在接受艾托组合抗体联合GEMOX及仑伐替尼治疗2个周期（883436）后即达到部分缓解，4周期（883436）持续缓解，5周期（883436）后停药并接受中肝叶肿瘤切除、胆囊切除及肝门淋巴结清扫。术后病理显示存活肿瘤占比仅约15%，达到ypT1aN0M0，符合主要病理缓解（MPR）标准。
这一病例的意义在于，它将方案的抗肿瘤活性从影像学层面延伸至病理学层面。BTC常伴随致密的间质纤维化和免疫抑制微环境，传统化疗的转化率历来有限。4例局部晚期患者的成功转化，以及其中一例所呈现的深度病理缓解，提示“双免疫+靶向+化疗”的组合具备打破免疫耐受、实现肿瘤生物学清除的潜力，而不仅仅是影像学上的暂时缩瘤。对于初始不可切除的BTC患者，通过高应答率的系统治疗争取转化手术，可能成为延长生存乃至实现根治的重要路径。手术时机的选择则需要多学科团队在肿瘤深度缓解与用药周期（883436）带来的肝毒性、血管毒性等手术风险之间进行权衡。
审慎定位与后续方向
Spring研究的中期数据为双免疫联合方案在BTC一线治疗中的进一步探索提供了初步依据，但其当前定位仍需审慎界定。单臂设计决定了52.2%的ORR和10.6个月的PFS只能作为与历史数据的间接比较，无法替代随机对照研究来回答“四药联合是否优于当前标准免疫联合化疗”这一核心问题。在随机证据成熟之前，该方案更适合被理解为一种针对特定人群的强化策略——例如肿瘤负荷较大、需要更高缓解深度以争取转化机会的患者，而非对全部BTC一线人群的普适性替代。
后续研究需要优先解决的问题包括：延长随访以获取成熟的OS数据，判断PFS获益能否转化为生存改善；探索PD-L1表达、TMB、ctDNA动态变化以及CA19-9早期下降幅度等生物标志物，识别最可能从双免疫联合中获益的亚群；将转化手术率、R0切除率和病理缓解深度纳入前瞻性终点设计，系统评估方案的转化治疗价值；并在条件成熟时推进随机对照研究。除Spring研究外，艾托组合抗体在BTC二线治疗及潜在可切除BTC的转化治疗中亦有布局，一线数据将为这一瘤种的整体开发策略提供关键参照。
以双靶点阻断突破单靶点平台，以微环境调节许可免疫效应。沈锋教授团队的Spring研究，在晚期胆道癌一线治疗的平台期之外，尝试了一条从机制协同而非剂量叠加出发的强化路径。52.2%的ORR、10.6个月的中位PFS、4例转化手术以及1例MPR级别的病理缓解，为“双免疫+靶向+化疗”在BTC中的合理定位提供了一个值得认真对待的假说：在免疫抑制性微环境中，疗效的突破或许不仅取决于阻断哪一条通路，更取决于能否在抗原释放、T细胞启动、效应维持与微环境许可之间建立连续的因果链条。随着随访成熟与随机研究的推进，这一策略在BTC治疗格局中的位置将逐步清晰。
