能否通过一次给药，同时降低“坏胆固醇”和甘油三酯？近日，在2026年美国心脏协会(AHA)科学年会上，一款在研双靶点小核酸药物公布了首次人体研究的最新结果。在不同剂量组中，单次给药后观察到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)最大平均降幅达到65%，甘油三酯最大中位降幅达到78%。这款药物的特别之处在于，它能够通过一个分子，同时抑制两个参与血脂代谢的基因。近年来，多家生物医药公司都在探索类似的药物设计策略。与同时使用两款单靶点药物相比，将两个靶点整合到一个分子中，究竟能带来哪些优势？又需要克服哪些挑战？
一针降低两种血脂，双靶点siRNA获得人体研究验证
对于血脂异常患者而言，控制“坏胆固醇”是降低心血管疾病风险的重要措施。但部分患者不仅LDL-C水平升高，还伴有甘油三酯水平升高。
这两项指标的调控机制并不完全相同。对于同时存在多种血脂异常的患者，可能需要联合使用不同药物。
有没有可能让一款药物同时发挥两种作用？
arrowhead pharmaceuticals（ARWR）开发的在研药物ARO-DIMER-PA，正在尝试实现这一目标。
ARO-DIMER-PA是一款基于RNA干扰(RNAi)技术的双功能小干扰RNA(siRNA)疗法，能够同时靶向编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)和载脂蛋白C-III(apoC-III)的两个基因——PCSK9和APOC3。
其中，PCSK9蛋白参与调节肝脏对LDL-C的清除。抑制PCSK9基因表达，可以减少低密度脂蛋白受体的降解，促进LDL-C从血液中清除。
APOC3基因编码的载脂蛋白C-III则主要参与甘油三酯代谢。降低载脂蛋白C-III水平，有助于促进富含甘油三酯的脂蛋白的代谢和清除。
ARO-DIMER-PA的特别之处，是将靶向PCSK9和APOC3的两组siRNA功能结构整合到一个分子中，希望通过一次给药，同时干预两条血脂代谢通路。
▲单分子双靶点siRNA疗法的作用机制(图片来源：Arrowhead公司官网)
在今年AHA年会上，Arrowhead公布了ARO-DIMER-PA的1/2a期临床试验中单次递增剂量部分的最新数据。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。此次报告涉及31名混合型高脂血症受试者，其中21人接受ARO-DIMER-PA治疗，10人接受安慰剂。试验设置了25mg、50mg、100mg、200mg和400mg五个剂量组。
结果显示，ARO-DIMER-PA单次给药后，两个靶点蛋白的水平均明显下降，并伴随相关血脂指标降低：
PCSK9蛋白水平平均降低50%～89%；
载脂蛋白C-III水平平均降低43%～95%；
LDL-C水平平均降低26%～65%；
甘油三酯水平中位降幅达到56%～78%。
需要注意的是，上述结果来自不同剂量组及可获得的随访时间点，均为相对于基线的变化，并非安慰剂校正后的结果。
▲ARO-DIMER-PA降低LDL-C和甘油三酯水平的临床试验结果(图片来源：Arrowhead官网)
研究人员还观察到载脂蛋白B(ApoB)和残余胆固醇等指标下降，提示这款药物可能对多项与动脉粥样硬化相关的脂质指标产生影响。
安全性方面，接受ARO-DIMER-PA治疗的21名受试者均报告了治疗期间不良事件，大多数为1级或2级。最常见的不良事件为注射部位红斑，21名受试者中有20人报告这一事件。最高400mg剂量组有1名受试者在给药后出现3级晕厥。研究未报告严重不良事件，也未观察到明确的肝毒性趋势。其长期安全性、适宜剂量及作用持续时间仍有待进一步研究。
这项研究的重要意义，不仅在于观察到两项血脂指标同步下降，更在于为单个siRNA分子同时沉默两个基因提供了早期人体概念验证。
不过，目前尚无证据证明ARO-DIMER-PA能够降低心血管事件发生风险，也尚不能据此认定它比两款单靶点siRNA联合使用更有效。
那么，既然可以联合使用两款siRNA药物，为什么还要将它们整合成一个分子？
两款药物也能同时给药，为何要将它们整合成一个分子？
从作用机制来看，siRNA通过引导RNA诱导沉默复合体(RISC)识别并降解特定信使RNA(mRNA)，从而减少相应蛋白的产生。
传统siRNA药物通常针对一个基因。如果希望同时抑制两个基因，最直接的方式就是联合使用两种不同的siRNA。
另一种思路则是通过专门设计的连接结构，将两个不同的siRNA组分整合成一个化学实体，使其在递送过程中作为一个整体进入目标组织，并在细胞内发挥各自的基因沉默作用。
这种设计的潜在优势，首先在于两个siRNA组分有望实现更加协调的递送。
以肝脏靶向siRNA为例，研究人员通常可以利用N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体，帮助siRNA被肝细胞摄取。
如果分别使用两款siRNA，它们各自的化学修饰、递送效率、细胞摄取及体内暴露情况可能有所不同。即使同时给药，也不意味着两种分子能够以相同效率进入同一细胞。
而对于经过合理设计的单分子双靶点siRNA，两个siRNA组分通过共价连接形成一个整体，有望在递送阶段具有更加一致的组织暴露特征。
不过，进入同一个细胞并不意味着两个基因会被同等程度地沉默。各组分的释放、RISC装载效率以及靶向序列本身的活性，仍然可能造成差异。
第二个潜在优势，是将两种靶向作用整合为一个药物产品。
如果采用两款独立siRNA联合治疗，研发人员需要考虑两个分子的剂量、药代动力学、安全性以及联合给药后的相互影响。
单分子双靶点则可能通过统一的分子设计和给药方案，减少部分组合开发的复杂性，并为患者提供更加便利的治疗选择。此外，一些单分子设计还可能共享递送配体，减少重复的递送结构。
但这些优势并非必然成立。更大的分子结构以及额外的连接子，也可能增加合成、纯化和质量控制的难度。因此，单分子双靶点是否能够真正简化开发，仍取决于具体分子设计。
这一设计理念并非首次提出。
早在2021年底，Alnylam Pharmaceuticals就公布了GEMINI双靶点技术平台。
GEMINI平台旨在将两组siRNA整合为一个化学实体，实现对两个不同基因转录本的同时沉默。
Alnylam当时披露的代表性研究项目GEMINI-CVR，同时靶向编码血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)和血管紧张素原(AGT)的两个基因——ANGPTL3和AGT。
ANGPTL3蛋白参与调节血脂代谢，而AGT基因编码的血管紧张素原是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分，与血压调控密切相关。
▲GEMINI技术平台简介(图片来源：Alnylam官网)
与ARO-DIMER-PA同时降低两种血脂指标的研发目标不同，GEMINI-CVR希望通过一个分子，同时干预血脂异常和高血压这两项心血管危险因素。
在早期开发阶段，Alnylam曾提出每6个月或每12个月给药一次，并同时改善血脂和血压的研发目标。不过，这些属于潜在产品设计目标，尚未得到人体临床研究验证。如今，ARO-DIMER-PA等项目的进展，正在为单分子双靶点siRNA这一早期设计理念提供更多人体研究证据。
更多双靶点siRNA正在开发中
随着化学修饰和递送技术的发展，越来越多研究人员开始探索如何将不同的siRNA组分整合到一个分子中。
在本届AHA年会上，另一款双靶点siRNA药物FB7023同样公布了首次人体研究数据。
与ARO-DIMER-PA不同，FB7023选择同时靶向PCSK9和LPA两个基因，目标是同步降低LDL-C和脂蛋白(a)——Lp(a)水平。
Lp(a)是一种水平主要受遗传因素影响的脂蛋白，其升高与动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加有关。现有常规降脂疗法对Lp(a)的影响相对有限，因此它成为新型小核酸药物的重要研究靶点。
FB7023在首次人体研究中表现出对两个靶点的同步抑制。数据显示，在等摩尔剂量下，FB7023对PCSK9蛋白及LDL-C的降低幅度与活性对照药物相比在数值上接近，同时观察到Lp(a)水平明显下降。不过，这些早期结果尚不能证明两款药物具有等效疗效。由于研究规模较小、随访时间较短，仍需通过进一步研究验证这些发现。
除了已有首次人体数据的候选药物，其他类似分子仍处于不同的早期开发阶段。
例如，Rona Therapeutics开发的RN5681也采用了PCSK9和LPA的双靶点组合。该药物通过连接子将两个siRNA组分整合为一个GalNAc偶联分子，并在细胞摄取后释放相应的功能组分。
2026年发表的一篇研究摘要显示，在非人灵长类动物实验中，RN5681单次给药后，Lp(a)、LDL-C和载脂蛋白B水平均出现持续下降，为这一双靶点分子设计提供了临床前证据。
单分子双靶点siRNA的探索也不限于肝脏和心血管疾病。
2024年，研究人员在Nucleic Acids Research上发表了一项研究，开发了一种适用于中枢神经系统的双靶点siRNA分子结构。在小鼠实验中，研究人员利用这种结构同时沉默了亨廷顿病相关的HTT和MSH3基因，以及另一组阿尔茨海默病相关研究中的APOE和JAK1基因。
研究发现，经过优化的单分子双靶点siRNA能够实现与两款独立单靶点siRNA混合物相近的基因沉默效果，并在小鼠中维持较长时间的作用。
这些研究表明，单分子双靶点是siRNA药物设计中值得关注的新兴方向，并有望应用于需要同时干预多条疾病相关通路的治疗领域。
双靶点siRNA的挑战：一个分子，不一定比两个更简单
尽管单分子双靶点具有吸引力，但将两条siRNA连接起来，并不意味着两个组分都能维持最佳沉默活性。
首先，需要平衡两个靶点的抑制程度。
不同基因的表达水平、靶向序列活性和产生治疗效果所需的沉默程度可能存在差异。两款独立siRNA联合使用时，研究人员可以分别调整它们的剂量。但对于单分子双靶点siRNA，两个siRNA组分的比例通常在分子设计阶段就已确定，后续无法通过简单调整给药比例来分别改变两个组分的剂量。
例如，如果其中一个靶点只需要适度抑制，而另一个靶点需要更高程度的沉默，如何在固定分子结构中实现合理的药效平衡，就是需要考虑的问题。
其次，连接子与分子结构的设计可能直接影响基因沉默活性。
对于一些双靶点siRNA分子，连接子不仅用于连接两个siRNA组分，还需要兼顾分子稳定性、递送过程和细胞内释放。
如果连接位置不合适，或者两个功能组分无法有效进入RISC，可能导致其中一条靶向通路的沉默效率下降。
前述2024年的研究就发现，双靶点siRNA的连接位置会影响其功能。与连接两条反义链的方案相比，通过连接子将两条正义链连接起来的设计，更有利于保留两个siRNA组分的基因沉默活性。
这说明，连接子不仅用于整合两个siRNA组分，还可能影响整个分子的实际活性。
最后，更复杂的分子结构还可能带来更高的开发和生产要求。
常规siRNA开发已经需要解决化学修饰、合成纯化、序列确认及相关杂质控制等问题。
而双靶点siRNA通常还需要考虑额外的连接结构、复杂偶联反应以及不同功能组分之间的化学兼容性。
增加的合成步骤可能影响整体收率；复杂结构也可能带来新的杂质类型，使分离纯化和分析方法开发更加困难。
因此，单分子双靶点药物虽然可能整合两个治疗功能，却未必意味着开发和生产过程更简单。
未来真正需要回答的问题是：在维持两个靶点有效沉默的同时，这类药物能否在安全性、给药便利性、生产可行性或临床获益方面，展现出相对于两款单靶点siRNA联用的实际优势？
一体化平台助力复杂siRNA药物开发
随着siRNA药物的分子设计日益复杂，药物研发已经不仅是寻找有效的靶向序列，还需要尽早考虑这些分子能否稳定合成、可靠分析，并最终实现规模化生产。
尤其对于双功能siRNA这样的复杂分子，连接子设计、化学修饰、偶联效率和杂质控制等因素，都可能影响候选药物的可开发性。
作为全球医药创新的赋能者，药明康德（603259）旗下WuXi TIDES寡核苷酸平台为全球合作伙伴提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务，支持siRNA、反义寡核苷酸(ASO)及各类寡核苷酸偶联药物的开发。
针对复杂寡核苷酸偶联药物的开发需求，WuXi TIDES整合了寡核苷酸、多肽和小分子化学领域的技术能力，提供涵盖配体、连接子、脂质及聚乙二醇(PEG)等结构的定制化合成与偶联服务。平台具备多种连接子化学及偶联策略，能够支持寡核苷酸3'端、5'端偶联及复杂的多位点偶联结构开发，并提供从序列设计、合成、分析表征到工艺开发和生产的综合支持，帮助合作伙伴应对复杂寡核苷酸药物的开发挑战。
随着ARO-DIMER-PA等药物获得人体研究数据，单分子双靶点siRNA的开发正在取得新的进展。它能否成为未来小核酸药物的重要发展方向，仍取决于更多临床研究能否证明其实际价值。
与此同时，随着研究人员尝试将更多治疗功能整合到单个分子中，如何让日益复杂的分子设计转化为质量可控、能够稳定生产的药物，也将成为推动这类创新疗法继续发展的关键。
