2026年10月24日，在西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，DUBHE-C-301研究以口头报告形式正式发布。该研究结果显示，艾帕洛利托沃瑞利单抗(QL1706，艾托组合抗体)联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗持续性、复发或转移性宫颈癌，显著改善盲态独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)，且获益不受PD-L1状态影响。这是全球首个PD-1/CTLA-4双功能组合抗体在宫颈癌一线治疗中取得阳性结果的Ⅲ期随机对照研究，为晚期宫颈癌一线治疗提供了新的高级别循证依据。本报特邀该研究PI、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（884301）张云艳教授与山西省肿瘤医院（884301）王霞教授接受专访，围绕该研究价值、全程管理策略以及研究过程中的心得体会进行分享。
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张云艳教授访谈视频
艾托组合抗体从后线宫颈癌适应证获批，到一线III期研究取得成功，仅用较短时间就完成了线序拓展，您如何评价这一研发历程的行业价值？
张云艳教授：一线治疗面对的是体能状态较好、但需要长期用药且对照方案成熟的患者群体，确证性研究必须以PFS和OS等硬终点作为评价基准。因此，向前拓展的实质，是用更高等级、更严苛的循证医学证据，重新定义该药物在疾病全程管理中的价值。艾托组合抗体在较短时间内完成了从后线获批到一线III期研究成功，这一研发历程在行业层面具有多重参考价值。
首先，这一历程体现了前期机制探索向后期大样本研究确证的高效转化。该双功能组合抗体的临床开发并未止步于后线数据，而是通过严谨的III期随机对照设计，在更庞大、基线特征更复杂的全人群中对其疗效与安全性进行了系统检验。DUBHE-C-301研究随机入组492例患者，其核心结果显示，在ITT全人群中，盲态独立中心审查(BICR)评估的艾托组合抗体组中位PFS达到12.35个月，对照组为7.75个月，疾病进展或死亡风险降低36%(HR=0.64，95%CI0.51-0.81，P=0.0001)；中位OS达到30.95个月，对照组为21.78个月，死亡风险降低27%(HR=0.73，95%CI0.57-0.93，P=0.0101)。PFS与OS双主要终点的同时报阳，证实了该机制联合化疗±贝伐珠单抗能够转化为确定的生存获益，这为该方案在一线治疗中的定位奠定了坚实的循证基础。
其次，这为双免疫治疗前移提供了实践依据。在复发或转移性宫颈癌的后线治疗中，患者往往因疾病进展和多重治疗导致体能状态下降、免疫储备受损，从而限制了免疫治疗潜在获益的深度与持久性。而在一线阶段，患者的免疫系统功能相对完整，肿瘤负荷尚未经历多线治疗的筛选。DUBHE-C-301研究中，艾托组合抗体组的中位DoR达到16.10个月(对照组6.77个月)，ORR达到78.2%(对照组68.7%)，这表明在一线早期引入双靶点免疫激活，有助于建立更深、更持久的抗肿瘤免疫应答。这种基于治疗线序前移的策略，为患者争取到了在最佳时机接受创新疗法的机会。
最后，从行业发展的角度看，该药物的研发路径展示了本土原研药企和临床研究者在复杂临床开发中的整体实力。从后线适应证获批、II期研究信号积累，到推进至一线双盲、安慰剂对照III期研究，这不仅需要扎实的分子设计基础，也依赖于多中心临床研究网络的高效执行。随着该药物一线新适应证上市申请的受理，这一研发历程为国内妇科肿瘤领域的创新药（886015）开发提供了一个可参照的路径。
该药物基于MabPairTM技术平台由同一细胞株产生两种抗体，以固定比例实现协同作用，您认为这种结构与配比特点，对临床疗效和安全性有哪些积极影响？
张云艳教授：PD-1与CTLA-4在T细胞免疫应答的不同阶段发挥负向调节作用。PD-1主要限制外周组织中已活化效应T细胞的功能，CTLA-4则主要在淋巴结内调控T细胞的早期激活与扩增。理论层面，同时阻断这两条通路能够产生协同抗肿瘤效应，但传统双免疫联合方案在临床转化中面临的核心障碍在于，两种抗体因半衰期不同导致体内暴露比例难以稳定控制；同时，CTLA-4抗体的全身高暴露显著增加了免疫相关不良事件的发生率，限制了联合用药的剂量强度和持续时间。
MabPair技术平台能够在单一细胞株内同时表达抗PD-1IGG（HK0799）4和抗CTLA-4IGG（HK0799）1两种抗体组分，并以固定比例组装。这一设计的核心优势在于，两种组分的体内暴露关系具有内在的均一性和可预测性，避免了分别给药或简单混合时因药代动力学差异导致的配比波动。同时，其抗CTLA-4组分经过了工程化改造，半衰期明显缩短，在维持抗PD-1组分正常暴露量的前提下，有效降低了抗CTLA-4的全身累积暴露，旨在保留双通路协同抗肿瘤活性的同时，将免疫相关毒性控制在可管理的范围内。
DUBHE-C-301研究的临床数据为这种结构设计的优势提供了确证。在疗效层面，艾托组合抗体联合方案在ITT全人群中实现了PFS与OS的双终点阳性。这一结果说明，固定比例的双功能组合策略并未因半衰期改造而削弱抗肿瘤活性，反而在复杂的联合治疗背景下(含铂化疗±贝伐珠单抗)实现了稳定的生存获益转化。在安全性层面，艾托组合抗体组≥3级TRAE发生率为80.6%(对照组为75.9%)；免疫相关不良事件(irAE)任何级别发生率为46.7%，≥3级为13.6%。艾托组合抗体组的不良事件谱以骨髓抑制、甲状腺功能减退、肝酶升高、皮疹等为主，与PD-1/CTLA-4双通路阻断及化疗的既往认知基本一致，未观察到新的安全性信号。尽管联合组的免疫相关不良事件发生率高于对照组，但整体可预期、可监测，临床上具备相对成熟的干预手段。这种在实现双靶点协同增效的同时，维持毒性可控的结构设计，使得该方案在长期用药的一线治疗场景中具备了较好的可行性。
最后，请分享下参与本项研究的心得体会。
张云艳教授：参与DUBHE-C-301研究的临床用药过程，让研究者对免疫治疗时机前移的价值有了更为直接的体会。既往在复发或转移性宫颈癌的后线治疗中使用免疫药物时，患者大多已经历多线治疗，存在免疫耗竭和体能状态下降的情况，能够从免疫治疗中获益的深度和持久性因此受到限制。而这项研究提示，在一线阶段，患者的免疫储备相对更好，肿瘤尚未经过多线治疗的筛选，在这一时机尽早采用PD-1/CTLA-4双免疫协同机制，能够显著拉长患者的生存期，加深缓解的深度，并延长缓解的持续时间。研究中所观察到的患者生存获益是明确且可感知的，同时不良反应整体处于可耐受、可控的范围之内。整体来看，这项研究为宫颈癌患者带来了更长生存和更高治愈希望的新选择，也使研究者对国产双免疫创新药（886015）物、妇科肿瘤的全程管理以及免疫治疗时机前移这几个相互关联的议题，形成了更为系统和深刻的临床认知。
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王霞教授访谈视频
DUBHE-C-301研究再次证明了宫颈癌免疫治疗的突出价值。您认为后续还有哪些值得探索的研究方向与临床应用空间？
王霞教授：DUBHE-C-301研究在ITT全人群中取得PFS与OS双终点阳性(中位PFS12.35个月vs7.75个月，HR=0.64；中位OS30.95个月vs21.78个月，HR=0.73)，并在PD-L1CPS＜1等预设亚组中观察到一致的获益趋势，这为宫颈癌一线免疫治疗提供了新的联合模式。在基线联合策略已经确立的前提下，后续的探索方向将不可避免地转向如何在现有获益基础上进一步深化和细化，主要集中在治疗时长优化、人群精准分层以及联合策略的拓展等几个维度。
在治疗时长与停药时机方面，目前免疫联合方案通常持续至疾病进展或不可耐受毒性，但最佳治疗周期（883436）数仍缺乏前瞻性数据。在一线治疗取得显著生存获益的前提下，长期持续用药可能带来累积毒性风险与经济负担，而早期停药又可能导致疾病复发。未来需要设计包含预设停药节点的前瞻性研究，结合循环肿瘤DNA(ctDNA)等微小残留病灶(MRD)监测技术，探索基于分子学缓解深度的个体化治疗时长。例如，对于在一线治疗后达到持续深度缓解的患者，是否可以进入观察等待期；对于ctDNA持续阳性的高危患者，是否需要强化维持治疗。
在生物标志物与人群富集方面，虽然DUBHE-C-301在全人群和低表达人群中均显示了获益，但不同亚组间获益幅度仍存在一定差异。未来需要更深入地探索除PD-L1CPS之外的预测标志物，如肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定状态、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)密度以及特定基因表达谱。通过多组学整合分析，识别出对双功能免疫应答最强或存在原发耐药的人群，从而在临床实践中实现更精准的用药选择。对于原发耐药患者，则需探索双功能免疫与其他新型机制(如免疫微环境调节剂、表观遗传修饰剂)的联合策略。
在联合策略的拓展方面，目前的研究已证实了双免联合化疗±抗血管生成的价值。后续值得探索的方向包括：双功能免疫与抗体药物偶联物(ADC)的联合潜力，利用ADC诱导的免疫原性细胞死亡进一步增强T细胞激活；与放疗的协同，利用放疗的远隔效应激活全身性抗肿瘤免疫；以及与其他免疫检查点(如TIGIT、LAG-3)的联合。此外，在局部晚期宫颈癌的同步放化疗阶段引入双功能免疫，是否能够进一步降低复发率、提高治愈率，也是具有前景的研究方向。DUBHE-C-301所展现的双靶点机制优势，为这些多维度的联合探索提供了坚实的理论和数据基础。
您认为PD-1与CTLA-4双靶点的免疫激活效应，在宫颈癌具备哪些独特的治疗潜力？
王霞教授：一方面，肿瘤细胞及局部微环境通过多重机制抑制宿主抗肿瘤免疫，包括上调PD-L1、招募调节性T细胞(Treg)以及诱导髓系抑制性细胞聚集等；另一方面，局部慢性炎症与免疫耗竭共存，使得单纯阻断PD-1/PD-L1轴在部分患者中难以实现持久的免疫激活。尤其是在PD-L1低表达或阴性的肿瘤中，仅靠解除外周效应阶段的抑制，往往不足以启动足够强度的抗肿瘤免疫应答。
双靶点免疫激活在应对这一微环境特征时具有机制上的互补性。抗PD-1组分主要作用于外周效应阶段，恢复已进入肿瘤微环境的效应T细胞功能；而抗CTLA-4组分则在淋巴结的早期激活阶段发挥作用，促进T细胞的启动、扩增以及T细胞受体库的多样性。两者协同，可能在更深层次上重塑宫颈癌的局部免疫微环境，克服单一通路阻断时的免疫逃逸。
DUBHE-C-301研究的亚组数据印证了这一机制在宫颈癌中的临床潜力。在全人群取得PFS与OS双终点显著获益的背景下，不同组织学类型的获益趋势亦保持相对一致：鳞癌亚组PFS的HR为0.62(95%CI0.49-0.79)，非鳞癌亚组PFS的HR为0.71(95%CI0.38-1.30)。值得注意的是，宫颈癌以鳞癌为主，其局部微环境中免疫细胞浸润特征与其他组织学类型存在差异。双靶点机制在鳞癌亚组中表现出的PFS获益，提示该方案能够在这一常见且微环境复杂的组织学类型中发挥稳定的抗肿瘤作用。
此外，在占研究人群19.1%的PD-L1CPS＜1亚组中，PFS的HR为0.58(95%CI0.35-0.95)，进一步提示双靶点机制不单纯依赖PD-L1这一单一生物标志物。在低表达微环境中，CTLA-4通路的参与可能提供了额外的免疫激活维度，增加了效应T细胞浸润与激活的广度。这种不依赖单一生物标志物高表达的广谱抗肿瘤潜力，使得双免治疗在宫颈癌这一具有高度免疫异质性的瘤种中，具备了覆盖更广泛患者群体的治疗价值。
最后，请分享下参与本项研究的心得体会。
王霞教授：参与这项研究最深切的体会之一，是公众和患者对临床试验的认知仍然存在明显的偏差。不少患者一听到“临床试验”，第一反应是“当小白鼠”，这种误解在很大程度上阻碍了他们做出合理的治疗选择。
临床试验的发起并非随意为之，而是需要经过严格的审核程序，必须符合诊疗指南和伦理规范。伦理委员会的组成包括专业医师、律师和社会人员等多元角色，其制度设计的核心是在最大限度上保护受试者的权益与安全。患者入组临床试验后，所接受的是符合指南推荐的治疗，同时有机会用到新药、特药；在保证治疗质量的前提下，临床试验的框架通常不会额外增加患者家庭的经济负担。这一制度安排在科学性之外，同样具有明确的患者保护属性。在国外，患者进入临床试验的接受度相对较高，而在国内，认知差异仍然存在。部分患者本来具备接受优质治疗的机会，却因为对临床试验的误解而错失了这些机会，这是临床实践中令人惋惜的现象。
与此同时，参与这项研究也让研究者对本土制药企业的发展抱有更具体的期待，希望民族药企能有更好的发展空间，从患者可及性的角度出发，也期待药企在经济欠发达地区和贫困家庭患者群体中推出更多慈善赠药政策，使创新治疗的覆盖范围更广，惠及更多患者。
