多基因风险评分（PRS）在医学研究中备受关注，并且在医疗领域中的应用越来越广泛。其中，乳腺癌的预测医学是PRS研究和应用的主要方向之一。尽管如此，目前在乳腺癌PRS临床应用的适应证方面尚未达成广泛共识。

　　2025年3月，Cancers (Basel)发表了一篇名为“Guidance for the Clinical Use of the Breast Cancer Polygenic Risk Scores”的综述[1]，旨在阐述支持PRS在乳腺癌风险分层中的临床应用的科学依据，明确该技术临床应用相关情景，并探讨了如何在临床环境中切实落地相关方案。本文节选相关内容，以飨读者。

　　乳腺癌PRS在临床实践中的应用

　　基于已发表的研究证据，乳腺癌PRS在乳腺癌风险分层预防和筛查领域的重要性日益增加。PRS应用可能产生重大影响的主要临床场景有：①在肿瘤遗传门诊中，对有癌症家族史的健康女性进行管理；②在医疗保健服务中，开展个体化乳腺癌预防和筛查；③在乳腺癌筛查项目中，使筛查更加精准和高效。如果非遗传风险数据可用，且实施流程可行，则可以将PRS检测结果与其他风险因素结合在综合风险预测模型（如CanRisk[2]）中使用。

　　但PRS在临床实践中的广泛应用仍受到以下因素限制：①由于其在非欧洲遗传背景个体中的效能下降，可能加剧对健康差异的担忧；②相较于旨在检测已显现病症的经典诊断检测方法，PRS有限的预测价值导致其临床效用存在争议；③缺乏符合监管要求的商业化检测方法。

　　尽管彻底解决这些问题将是一个逐步且持续的过程且短期内无法完成，但鉴于当前在应对这些问题方面取得的进展以及提升PRS跨群体适用性方法的快速发展，目前应在以下临床场景中考虑使用PRS。

　　在肿瘤遗传门诊对有癌症家族史的无癌女性进行基于乳腺癌风险的个体化管理

　　家族史是指导乳腺癌患者家属筛查策略的关键因素。对于具有明确乳腺癌/卵巢癌家族史或已知亲属携带单基因致病变异（MPV）的女性，罕见致病变异检测已成为标准临床实践，并且其临床获益已获验证。针对MPV携带者的处置方案已在各类指南中形成共识，包括更早启动更密集的筛查手段（每年进行乳腺钼靶检查与MRI），以及风险降低性手术[3]。

　　PRS可对高风险及中风险乳腺癌基因中MPV相关的风险评估进行修正。将PRS整合至MPV基因检测中，能够提升风险评估的精准度，并为MPV携带者（尤其是中风险基因ATM、CHEK2中的MPV）的风险管理决策提供支撑。

　　同时，对于本人及家族成员MPV检测均为阴性的女性，建议通过PRS检测全面评估遗传风险。PRS可识别单基因风险基因检测阴性但具有乳腺癌遗传高风险的女性群体。现有研究表明，对于具有乳腺癌家族史但MPV检测呈阴性的女性，若缺乏PRS信息，其个体化风险评估及对应临床建议是不完整的。因此，此类传统模式已不再属于最佳临床实践范畴。

　　个体化乳腺癌预防与筛查

　　相较于常规的群体性公共筛查项目，众多医疗服务机构与健康管理项目可提供更为全面且个性化的健康监测服务。此类服务亦常见于企业雇主主导的员工健康计划。鉴于乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤，其筛查与预防措施可能被纳入此类服务体系。遗传风险评估（包括MPV与PRS检测）能够成为这些服务的重要组成部分，以提升相关临床建议的准确性。PRS遵循多基因遗传规律传递，还会带来独立于家族史的风险效应。在群体层面上，MPV仅对携带它们的1.7%的女性产生显著影响，而PRS则能为更广泛的女性带来有意义的风险变化[4]。目前，使用PRS的乳腺癌个体化预防与筛查方案已在爱沙尼亚及英国私营医疗体系实施。

　　强化系统性公共乳腺癌筛查项目

　　乳腺钼靶筛查可使乳腺癌死亡率降低20%～40%[5-7]。现行群体性乳腺癌筛查项目仅以年龄作为标准。欧盟委员会乳腺癌指南（ECIBC）针对平均风险女性提出了筛查建议[8]：40～44岁女性不建议进行筛查；45～49岁女性每2～3年筛查1次；50～69岁女性每2年筛查1次；70～74岁女性每3年筛查1次。但各国筛查方案存在差异[9]。

　　年轻女性乳腺癌往往更具侵袭性，与年长患者相比转移率更高且生存预后更差，因此该年龄群体的早期检出与诊断具有特殊临床价值。基于年龄的群体性筛查机制存在双重盲区：其一，忽视已超过筛查准入风险阈值的年轻个体（如遗传高风险女性可能在设定筛查年龄前发病）；其二，对50岁以上高风险女性沿用2年筛查间隔可能错过本可更早检出的间期病例。因此，乳腺癌筛查可能从更适用的个体化风险评估中获益。

　　PRS通过将女性分层至不同风险等级，为乳腺钼靶筛查启动时机及其他预防措施提供定制化建议。这将有助于识别高遗传风险女性，使其在更年轻时即达到与50岁常规筛查女性相当的风险阈值，从而启动早期干预。

　　为此，PRS、癌症家族史、MPV检测以及在可行时联合风险评估模型的使用，是风险评估的重要组成部分。基于风险的筛查方案还必须考虑PRS和联合风险评估方面的种族背景及当前证据的适用性。

　　基于PRS结果的乳腺癌个体化预防与筛查临床推荐方案可行性

　　以下是基于PRS实施临床建议的三大关键基础。

　　同龄同源人群平均风险与钼靶筛查起始平均风险联合比较

　　大体上，欧洲多数国家将50岁人群的平均风险水平作为启动公共乳腺钼靶筛查的基准阈值。根据公平性与风险等效性原则，若女性通过PRS评估的风险水平达到或超过50岁的平均风险水平，则可提前启动筛查。

　　相似风险MPV比较

　　与多基因风险升高类似，ATM与CHEK2基因中的MPV同样可导致乳腺癌终生风险中度升高（25%~30%）[3]。因此，对于PRS评估达到同等风险等级的女性，可参照中风险MPV的管理策略实施。比较建模分析表明[10]，携带ATM、CHEK2及PALB2致病变异的女性，若自30~35岁起每年接受乳腺MRI筛查，40岁后联合MRI与钼靶年度筛查，可使乳腺癌死亡率降低50%以上。PRS检测显示相同风险水平的女性群体，亦可采用类似方案。

　　基于其他风险因素（不包括PRS）的现行多国指南比较

　　在此背景下，可以使用PRS单独的风险信息以及通过联合模型进行的总风险评估。以下是部分国家现行乳腺癌风险分层筛查和监测指南的情况。

　　1. 英国

　　英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南将乳腺癌风险分为三个等级：一般人群风险、中等风险与高风险[11]。一般人群风险女性预计终身乳腺癌风险低于17%。中等风险女性终身风险超17%但低于30%，高风险女性终身患病可能性达30%或更高。据此，英国NICE指南界定中等风险为平均风险的1.5~2.7倍，高风险为平均风险的2.7倍以上。

　　乳腺癌PRS可依此划分风险群体：一般人群风险为1%~79%百分位；中等风险为80%~97%百分位；高风险为98%~99%百分位。NICE指南还针对不同年龄段高风险、中风险群体给出了监测建议，推荐高风险群体自40岁起每年做1次乳腺钼靶检查。

　　2. 德国

　　德国乳腺癌指南建议40~49岁女性每两年进行1次乳腺钼靶筛查[12]，但该年龄段是否做乳腺钼靶筛查，需综合评估潜在利弊，并依据女性患乳腺癌的个人风险因素与自身意愿而定。

　　在德国，乳腺癌遗传检测主要面向有乳腺癌或卵巢癌个人史或家族史的个体。德国当前遗传检测指南基于德国人类遗传学协会（GfH）与德国遗传性乳腺癌和卵巢癌协作组（GC-HBOC）的建议。GC-HBOC推荐，对于中等风险MPV携带者，自30岁起每年做临床检查、乳腺超声与MRI，自40岁起每年或每两年做一次乳腺钼靶检查。

　　3. 挪威

　　在挪威的乳腺癌风险分层预防指南中，针对具有乳腺癌家族史且经医学遗传学家评估为风险升高（未检出乳腺癌高危基因致病性变异）的女性，建议自40~60岁起可每年接受two-plane乳腺钼靶检查。对于有40岁以下乳腺癌病例的家族，可考虑自30岁起开始乳腺钼靶检查。纳入PRS信息可增加价值，为基于风险分层的预防与筛查的系统性实施提供更多可能。

　　4. 瑞典

　　瑞典国家卫生与福利委员会建议对40~74岁人群开展基于人群的乳腺钼靶筛查，筛查间隔为18至24个月。对于遗传高风险人群，可能需要其他间隔或检查方法。瑞典指南推荐，根据家族史为无癌女性开展MPV检测，同时，利用流行病学风险模型也能粗略估算乳房健康女性患原发性乳腺癌的风险。若适用，优先推荐使用CanRisk模型。对于中等风险女性（基于携带与中等风险相关基因的致病变异，或女性因流行病学因素终身风险超20%），建议从家族中最低发病年龄前约5年或最晚自40岁起直至约74岁，每年进行乳腺影像学检查。

　　5. 葡萄牙

　　依据葡萄牙国家筛查项目，50~69岁女性每两年参加1次乳腺癌筛查。无癌症诊断女性的MPV检测国家指南基于特定标准，旨在识别因家族史或其他因素而处于高风险的个体。这些指南意在找出因遗传性乳腺癌风险增加而可能从遗传检测中受益最大的个体，以便实施个性化风险管理与预防策略。携带高风险乳腺癌MPV（如BRCA1和BRCA2）、中等风险MPV（如CHEK2、ATM和PALB2）或其他风险因素增加（如严重的家族史或既往乳腺疾病）的女性，建议提前开始筛查，通常在30~40岁左右，根据具体风险情况，每年进行乳腺钼靶检查和乳腺MRI。这些女性会接受遗传咨询及个性化管理方案。

　　6. 爱沙尼亚

　　在爱沙尼亚，50~74岁女性每两年参加1次乳腺癌筛查。遗传病例的风险管理依据医疗机构内部规章执行。该国已开展一项全国性临床可行性项目，研究对低于现行标准筛查年龄的女性实施基于PRS和MPV的乳腺癌风险分层筛查。目前，乳腺癌PRS检测已应用于无癌女性的医疗服务。爱沙尼亚健康保险基金正在筹备一项针对40岁女性的基于PRS的风险分层筛查项目，计划于2025年初启动。

　　小结

　　总体而言，PRS检测的应用标志着个性化医疗的重大进步。通过将PRS整合到临床实践中，医疗服务提供者能够提供更精准的风险评估、量身定制的预防策略以及优化的筛查方案，最终改善患者的治疗效果并提高乳腺癌诊疗的效率。