前言

　　清晨醒来，手指关节如同被胶水黏住般僵硬。楼梯还没走几步，膝盖就肿痛难忍……这些看似寻常的疼痛，可能是类风湿关节炎（RA）。

　　据统计，全球RA发病率约为0.5-1%，也就是说，全球每100-200人中，就有1人饱受RA的折磨。RA被称为“沉默的杀手”、“不死的癌症”，若不及时干预，60%的患者会在5年内出现关节畸形，甚至丧失劳动能力。

　　类风湿关节炎属于自身免疫性疾病，发病机制涉及多种因素。如果说吸烟与RA相关让你难以相信，那牙周炎可引发RA是不是纯属“无稽之谈”呢？一项荟萃分析显示，牙龈卟啉单胞菌患者患RA的风险显著增加。

　　RA尚无根治策略，现有疗法主要通过减轻炎症、预防永久性骨损伤、维持关节功能达到控制症状的目的。靶向治疗能够提供更精准高效的治疗方案，是目前RA研发的热门领域。

　　义翘神州（301047）成功研发一系列靶点蛋白、细胞因子、激酶及相关抗体、ELISA试剂盒，可广泛用于RA病理机制研究、靶点发现与验证、药物开发、诊断试剂盒开发等，致力于为客户提供更优质、更全面的产品和服务，全力推动类风湿关节炎治疗领域的突破和发展。

　　01

　　免疫系统的“叛变”：谁在攻击我们的关节？

　　类风湿关节炎（RA）的发病机制涉及多种免疫细胞和细胞因子。健康的滑膜由成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）和巨噬细胞样滑膜细胞（MLS）组成。病变滑膜表现为内膜层增厚，FLS和MLS活化。FLS分泌MMPs、IL-6、白三烯和前列腺素，而MLS分泌TNF、IL-1和IL-6。浸润的CD4记忆T细胞和Th1细胞营造促炎环境，TNF-α、IFN-γ、IL-1β导致软骨和骨损伤。部分患者体内可能形成异位生发中心，产生抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）和类风湿因子（RF）等抗体，进而推动RA的发展。

　　RA涉及先天性和适应性免疫系统的激活，主要包括B细胞、T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞等免疫效应细胞。免疫效应细胞主要分布于滑液和相关组织中，产生促炎细胞因子参与信号传导，但相关机制尚未完全明确。

　　B细胞是人体忠诚的“卫士”，负责识别外来入侵者并产生抗体，具有产生抗体、抗原呈递和分泌细胞因子三大功能。而这些功能恰与类风湿关节炎（RA）的发病机制相关，让B细胞的矛头指向了自身关节组织。

　　B细胞通过分泌RF和ACPA化身为RA“指挥官”，召集T细胞、巨噬细胞等免疫“部队”，形成持续数年的慢性炎症风暴。同时，B细胞自身也会分泌多种促炎细胞因子，如CCL-3、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17等。B细胞还是破骨细胞分化因子RANKL的主要来源，直接参与破骨细胞的形成，促进骨破坏。调节性B细胞（Treg）主要产生抗炎细胞因子如IL-10和IL-35，可能抑制RA的进展。

　　B细胞在RA发生发展中的多重角色

　　（源自文献：doi: 10.3390/ijms23020905）

　　T细胞是RA发展的“推手”。RA由CD4+ T细胞驱动，IL-6调节T细胞的生成和炎症反应，是RA骨破坏的重要介质。Th1细胞分泌IFN-γ，是RA发病的关键因素，而Th17细胞分泌的IL-17在RA发生发展中同样重要。Th17细胞可分为致病性和非致病性，致病性Th17细胞分泌促炎细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22，与之相反，非致病性Th17细胞分泌免疫抑制因子IL-10。IL-17还可诱导软骨细胞、滑膜细胞、巨噬细胞和骨细胞产生TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子，以及刺激趋化因子生成，如CXCL1、CXCL2、IL-8、CCL2、CCL7、CCL20等，增强炎症反应，促进骨破坏。

　　T细胞在RA发生发展中的重要作用机制

　　（源自文献：doi: 10.1038/nri2094）

　　巨噬细胞是RA滑膜中数量最多的免疫细胞，产生RA发病机制中主要的促炎细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶。M1诱导关节糜烂，分泌TNF-α、IL-1等促炎细胞因子。M2由抗炎细胞因子激活，调节炎症并促进血管生成、组织重塑和修复。研究显示，RA患者滑液中的巨噬细胞亚群失衡，M1/M2比值高于骨关节炎患者。

　　髓系和浆细胞样树突状细胞（DC）亚群也可能通过产生IL-12p70、IL-23p19、IL-15、IL-18参与滑膜中的T细胞分化。

　　02

　　细胞因子的“多米诺效应”

　　细胞因子直接参与RA发病机制的每个阶段，包括促进自身免疫、维持慢性炎症性滑膜炎以及推动邻近关节组织的破坏。免疫反应导致TNF、IL-1等促炎细胞因子合成，加剧关节炎症和损伤，导致滑膜增厚和形成血管翳。而滑膜增生和感染会促进细胞因子的产生，进而加重关节炎症和自身抗原修饰。

　　TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IFN-γ、GM-CSF等促炎细胞因子已被证实参与调控RA发生过程中的炎症反应，在RA患者的滑膜组织、滑液、血清或外周血中表达升高。IL-1β通过激活ERK、JNK、NF-kB信号通路，增强MMP的产生并促进白细胞与RA滑膜成纤维细胞的黏附。IL-6通过诱导MMP和RANKL的产生，导致骨吸收和软骨退化。阻断IL-7可减少T细胞迁移和促炎细胞因子释放，减轻关节炎症。IL-15提高巨噬细胞MHC-Ⅱ类分子水平，提高CD4+ T细胞增殖。IL-18与IL-12协同作用，刺激T细胞产生IFN-γ，进而刺激滑膜巨噬细胞产生TNF-α和IL-1β，导致关节炎症和软骨破坏。IL-23激活JAK-STAT、TYK2、NF-κB、RORs信号通路，诱导滑膜炎症。IL-17通过STAT3信号级联反应，上调RANKL的表达。IFN-γ主要由NK细胞产生，增加CD31和VCAM-1的表达，导致固有免疫细胞浸润扩大。GM-CSF主要由Th1细胞产生，上调巨噬细胞-单核细胞来源的树突状细胞数量。

　　细胞因子在RA中的复杂调控机制

　　（源自文献：doi: 10.1038/nri2094）

　　03

　　攻坚之战：RA靶向治疗新时代

　　类风湿关节炎还不能根治，现有疗法主要以减轻炎症、防止骨骼永久性损伤及维持关节功能为主目的。DMARDs是控制类风湿性关节炎病情发展的关键药物，主要分为传统合成DMARDs（csDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）和生物制剂DMARDs（bDMARDs）。如下表，已获批用于RA治疗的部分DMARDs。

　　细胞因子直接参与RA的发生发展过程，一直是探索和研究RA的潜在靶点。TNF、IL-6、IL-1、IL-15、IL-17等细胞因子抑制剂通过阻断相应靶点发挥抑制作用，影响下游促炎细胞因子，从而减轻症状和疼痛。如阿达木单抗靶向TNF，阻断TNF与其受体结合，减少细胞因子驱动的炎症过程，进而抑制软骨和骨破坏。

　　靶向细胞因子药物在RA中的作用机制

　　（源自文献：doi: 10.3389/fimmu.2021.686155）

　　RA复杂的发病机制造成治疗靶点分子数量多样。除了细胞因子及其受体外，下游的激酶、介导免疫细胞间相互作用的蛋白以及可作为清除致病性免疫细胞亚群靶点的受体，都具有靶向RA治疗的潜力。

　　《Current Opinion in Rheumatology》是专注于风湿病领域的国际学术期刊，在题为“New molecular targets in the treatment of rheumatoid arthritis”的文章中，对治疗RA的8种新分子靶点进行了综述。其中，靶向CD40及配体、PD-1和GM-CSF的药物正在积极进行RA治疗研究，IRAK1/4、TYK2、IGF-1R、B1R、OX40等在RA发病机制中具有强烈理论作用，或在其他自免疾病中已被证明有疗效，目前也在RA临床前或转化研究中作为潜在药物靶点进行评估。

　　04

　　义翘神州助力RA领域新突破

　　总之，RA与关节滑膜增生、血管翳形成、软骨破坏等相关，其基本特征是自免免疫失调，CD4+ T细胞、致病性B细胞、炎症细胞因子、趋化因子和自身抗体异常升高。RA发病机制多样，涉及多种免疫细胞的复杂作用，一直被广泛认为是研究自免疾病的经典模型。通过深入研究RA的复杂机制，有望开发出精准靶向致病分子的新型疗法。

　　义翘神州凭借强大的研发实力，自主开发了一系列高质量的重组蛋白、细胞因子、抗体、ELISA试剂盒等产品，可广泛用于RA病理机制研究、靶点发现与验证、药物开发和诊断试剂盒开发。同时，义翘神州始终紧跟行业前沿趋势，不断创新和丰富自身的产品线，致力于为客户提供更优质、更全面的产品和服务，全力推动类风湿关节炎治疗领域的突破和发展。