作者简介

　　唐可京 教授

　　中山大学附属第一医院

　　呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任

　　医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

　　中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT负责人

　　美国范德堡(Vanderbilt) 大学医学中心访问学者

　　美国德州大学西南医学中心(UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家

　　中国医师协会呼吸医师分会 肺癌工作委员会委员

　　中国肺癌防治联盟 免疫治疗委员会常委

　　中国抗癌协会个案管理专业委员会 常务委员

　　中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会 常务委员

　　广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员

　　广东省医学会临床药学分会 副主任委员

　　广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员

　　广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事

　　广东省医师协会临床试验专业委员会 副主任委员

　　广东省医师协会呼吸科医师分会 常务委员，感染与重症专业工作组组长

　　广东省女医师协会肺癌专业委员会 副主任委员

　　广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会 副主任委员

　　广东省药学会医院药学专业委员会 副主任委员，等

　　小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）作为肺癌中极具侵袭性的亚型，约占所有肺癌病例的15%，其恶性程度高、增殖迅速、早期转移倾向明显，多数患者确诊时已处于有远处转移的广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC）阶段，整体预后极差。既往以铂类药物为基础的化疗方案长期作为ES-SCLC的一线治疗手段，虽在治疗初期能使部分患者的肿瘤得到一定控制，但疗效瓶颈始终难以突破，患者的中位总生存期（OS）仅约10个月，两年生存率不足15%[1]。

　　免疫治疗的出现为SCLC患者带来了新希望，其与化疗联合治疗已成为ES-SCLC一线治疗的标准方案。多项[2-8]具有里程碑意义的研究充分证实免疫联合化疗在延长患者生存期、延缓疾病进展、提高客观缓解率等方面的优势（如图1所示）。

　　图1：多项Ⅲ期研究一致证实免疫治疗可显著改善OS（非头对头研究，不建议直接对比）

　　然而，ES-SCLC患者在一线治疗进展后的二线及后线治疗，仍然面临着治疗选择有限、疗效有待提升的困境。基于此背景下，靶向肿瘤细胞DLL3和T细胞CD3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab（塔拉妥单抗，AMG 757）应运而生，凭借其坚实的研发路径，为SCLC患者的治疗筑牢根基。

　　独特的作用机制

　　正常情况下，T细胞可通过T细胞受体（TCR）与癌细胞中的主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC Ⅰ）结合来识别癌细胞，从而导致T细胞介导的癌细胞溶解。癌细胞往往通过下调MHC Ⅰ来抑制T细胞受体信号，从而逃避免疫监视[9, 10]。δ样配体3（DLL3）在85%-96%的SCLC肿瘤细胞表面表达，但在正常组织细胞表面表达极少，可作为SCLC的治疗靶点[11]。

　　塔拉妥单抗是一种BiTE（双特异性T细胞衔接器），可与癌细胞上DLL3和T细胞上的CD3结合，从而形成一个细胞溶解突触，并且能够在不依赖MHC Ⅰ的情况下激活T细胞，导致T细胞介导的癌细胞溶解[12-14]（如图2所示）。

　　图2：塔拉妥单抗作用机制

　　坚实的研发路径

　　01

　　体外细胞和体内小鼠模型证实塔拉妥单抗对癌细胞的抑制作用

　　在SCLC细胞系以及原位和患者来源异种移植（PDX）小鼠SCLC模型中评估了塔拉妥单抗的疗效[15]。塔拉妥单抗能够有效接合T细胞，诱导T细胞激活，并引导T细胞裂解肿瘤细胞，甚至对DLL3表达量极低（每个细胞表面少于1000个分子）的SCLC细胞系也显示出强大且特异性的杀伤效果。在PDX模型SCLC以及原位模型中均显著促进肿瘤消退。

　　图3：对表达DLL3的细胞的体外细胞毒性

　　图4：经塔拉妥单抗治疗的患者来源的异种移植SCLC小鼠模型的肿瘤消退

　　在非人灵长类动物（NHP）中，塔拉妥单抗耐受性良好，在最高测试剂量（每周4.5 mg/kg）下未发现与药物相关的不良事件。塔拉妥单抗在NHP中表现出延长的半衰期，预计患者能够间歇给药。

　　02

　　DeLLphi-300——塔拉妥单抗治疗复发/难治性SCLC的Ⅰ期研究

　　研究设计：DeLLphi-300[16]是一项国际多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床研究，也是塔拉妥单抗首个人体剂量探索研究，纳入≥1线含铂化疗后进展或复发的SCLC患者，允许接受免疫检查点抑制剂治疗。塔拉妥单抗计划给药剂量为0.003 mg至100 mg，当从3 mg剂量组给药时开始行剂量递增给药，先给予导入剂量1mg，然后在第8天、第15天给予目标剂量，此后每2周给药一次。根据剂量限制性毒性（DLTs）和治疗相关不良事件（TEAEs）调整剂量。主要终点为安全性（包括DLTs，TEAEs，TRAEs）。

　　研究结果

　　患者基线特征：截至2022年7月19日，纳入73例剂量探索组（0.003 mg至100 mg）和34例剂量扩展组（100 mg），共107名患者接受塔拉妥单抗治疗。中位年龄63岁，70%以上患者接受过≥2线治疗，50%接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

　　安全性：剂量限制性毒性（DLTs）发生在6名患者中，包括肺炎（n=1 [最后一次给药剂量为0.3 mg]）、丙氨酸氨基转移酶升高（n=1 [1 mg]）、细胞因子释放综合征（CRS，n=1 [1 mg]）、脑病（n=1 [10 mg]）、寒战、发热和中性粒细胞减少症（各为n=1 [100 mg]），未达到最大耐受剂量。

　　90.7%的患者发生任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs），30.8%的患者发生≥3级TEAEs。最常见的TEAEs是CRS（52.3%），其次是发热（40.2%）和便秘（30.8%）。3.7%的患者因治疗TEAEs停药，包括脑病、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和肺炎。CRS是短暂的，中位CRS持续时间为3天 (IQR 2–4天)，大多数CRS事件为1–2级，主要发生于第1周期，并且均已缓解。CRS事件一般可通过退热药、静脉输液和皮质类固醇等支持性治疗予以控制。

　　药代动力学（PK）：塔拉妥单抗的血清暴露量随剂量增加而近似成比例增加。在每2周的给药方案下，血清中塔拉妥单抗的稳态在4周内达到，且积累较少。

　　疗效评估：客观反应率（ORR）：23.4%（95% CI, 15.7-32.5），包括2例完全缓解和23例部分缓解；疾病控制率（DCR）：51.4%（95% CI, 41.5-61.2）；中位反应持续时间（DOR）：12.3个月（95% CI, 6.6-14.9）；中位无进展生存期（PFS）：3.7个月（95% CI, 2.1-5.4）；中位总生存期（OS）：13.2个月（95% CI, 10.5-NE）。

　　图5：复发/难治性SCLC患者中的疗效

　　图6：复发/难治性SCLC患者的生存结果

　　扩展随访结果[17]：扩展随访的数据截止比初次数据报道延长了14.5个月，重点关注了152例接受塔拉妥单抗临床相关剂量（≥10 mg，每2周给药一次、每3周给药一次，或在21天周期的第1天和第8天各给药一次）治疗的患者，其中包括初次报告中的72例患者和未包含在初次报告中的80例患者。延长随访期间未观察到新的安全性事件。

　　表1：延长随访期间的不良事件

　　总体ORR为25.0% (95% CI, 18.3–32.7)，中位DOR为11.2个月 (95% CI, 6.6–22.3)，中位OS为17.5个月 (95% CI, 11.4–NE)。在17例每2周接受塔拉妥单抗10 mg的患者中，ORR为35.3% (95% CI, 14.2–61.7)，中位DOR为14.9个月 (95% CI, 3.0–NE)，中位OS为20.3个月 (95% CI, 5.1–NE)。

　　03

　　DeLLphi-301——塔拉妥单抗治疗经治SCLC患者的Ⅱ期研究

　　研究设计：这项Ⅱ期临床研究评估了塔拉妥单抗的抗肿瘤活性和安全性[18]。塔拉妥单抗每2周给药一次，剂量为10 mg或100 mg，用于既往接受过≥2线治疗的SCLC患者。主要终点是由独立盲法评估的ORR。其研究结果发表于2023年的《新英格兰杂志》。

　　图7：DeLLphi-301研究设计

　　研究结果

　　患者基线特征：在2021年12月至2023年5月期间，共有222名患者在17个国家的56个研究中心入组。在研究的第1部分，176名患者被随机分配至10 mg（88名患者）或100 mg（88名患者）剂量组。基于预设中期分析的结果，选择了10 mg剂量用于研究的第2部分（剂量扩展入组了12名患者）和第3部分（缩短住院监测时间入组了34名患者）。两组患者的人口统计学和临床特征相似。值得关注的是，纳入患者均处于较后线治疗，第1+2部分患者（10mg）既往≥3线治疗的比例为33%，第1部分患者（100mg）既往≥3线治疗的比例为43%，第3部分患者（10mg）既往≥3线治疗的比例为35%，并且绝大多数患者既往接受过抗PD-(L)1治疗（3部分患者的比例分别为73%，70%，82%）。

　　疗效结果：在10 mg组的患者中，ORR为40%（97.5% CI，29-52）；在100 mg组的患者中，ORR为32%（97.5% CI，21-44）。在出现客观反应的患者中，有59%的反应持续时间至少为6个月。10 mg组的中位PFS为4.9个月（95% CI，2.9-6.7），100 mg组的中位PFS为3.9个月（95% CI，2.6-4.4）；9个月时的总生存率估计分别为68%和66%。

　　图8：客观缓解率结果

　　安全性：最常见的不良事件为CRS（10 mg组患者中为51%，100 mg组患者中为61%）、食欲减退（分别为29%和44%）、发热（分别为35%和33%）、便秘（分别为27%和25%）和贫血（分别为26%和25%）。CRS主要发生在接受前两剂塔拉妥单抗中的一剂（在第1周期的第1天和第8天给药）后，且大多数患者的事件严重程度为1级或2级。10 mg组患者中发生3级CRS的比例（1%）低于100 mg组（6%）。CRS患者最常见的症状为发热（体温≥38°C；97%的患者）、低血压（20%）和缺氧（17%）。因治疗相关不良事件而停止使用塔拉妥单抗的患者比例较低（3%）。

　　延长随访分析[19]：截止至2024年1月，中位随访时间16.6个月，塔拉妥单抗10 mg组在接受过多次治疗的SCLC中的ORR为40%，中位PFS为4.3个月 (95% CI, 2.9 5.6)，中位OS为15.2个月 (95% CI, 10.8–NE)。一线含铂化疗后的无进展时间间隔< 90天组与≥ 90天组的OS相似。塔拉妥单抗展现出良好的长期耐受性，无新的安全问题。

　　基于DeLLphi-301研究中总缓解率和缓解持续时间的积极数据，塔拉妥单抗已于2024年5月16日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后病情进展的ES-SCLC成人患者，推荐初始1mg（第1周期第1天），后续10mg（第1周期第8天和第15天，之后每2周一次）作为塔拉妥单抗的治疗使用剂量。

　　用希望为SCLC患者生命续航

　　经过严谨而缜密的临床前、Ⅰ期临床和Ⅱ期临床研究后，塔拉妥单抗积极开拓了一系列针对SCLC领域的临床开发，从三线、二线到一线及维持阶段，从单药到联合化疗及免疫检查点抑制剂。

　　表2：塔拉妥单抗在SCLC领域的临床开发计划

　　DeLLphi-304研究[20]是一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期随机对照研究，旨在比较塔拉妥单抗单药与标准化疗（SOC）在既往接受一线含铂化疗期间或之后病情进展的ES-SCLC患者中的疗效与安全性，其研究结果近期发表于《新英格兰杂志》。

　　图9：DeLLphi-304研究设计

　　研究结果显示，塔拉妥单抗组的中位OS为13.6个月（95% CI，11.1- NR），显著长于化疗组的8.3个月（95% CI，7.0-10.2），HR=0.60（95% CI，0.47-0.77），P<0.001。塔拉妥单抗组的中位PFS为4.2个月（95% CI，3.4-4.5），化疗组为3.7个月（95% CI，2.9-4.2）。塔拉妥单抗组的确认ORR为35%（95% CI，29-41），化疗组为20%（95% CI，16-26），HR=1.73（95% CI，1.29-2.33）。塔拉妥单抗组在癌症相关呼吸困难和咳嗽方面也较化疗组有显著改善。

　　图10：相较于化疗，塔拉妥单抗显示出更优的总生存期

　　塔拉妥单抗组在治疗中3级或以上不良事件的发生率低于化疗组（54%对比80%），因不良事件导致治疗中断的发生率也低于化疗组（5%对比12%）。

　　更为可喜的是，基于中国患者的DeLLphi-307研究也于2025年5月26日宣布取得积极结果，详细数据将在近期举行的医学大会上公布。该研究旨在评估塔拉妥单抗用于治疗既往接受过至少二线治疗（包括含铂化疗）失败的ES-SCLC中国患者的疗效、安全性以及耐受性，其主要研究终点为ORR。

　　基于DeLLphi-301、DeLLphi-304和DeLLphi-307研究所取得的积极结果，塔拉妥单抗有望为中国SCLC患者的二线、三线及后线治疗提供新的用药选择，这将打破治疗瓶颈，用希望为SCLC患者生命续航。