日前，《单分子实时测序在地中海贫血精准防控中的临床应用专家共识(2025版)》（以下简称“共识”）正式刊发于《中华医学遗传学杂志》。

　　共识明确指出，单分子实时测序对推动地贫基因检测具有革命性意义，适用于全生命周期的地贫精准防控，在携带者筛查和患者诊断中可作为一线技术应用。该共识的发布标志着地贫防控正式进入以三代HiFi测序为新一线技术的标准化、规范化和精准化的临床应用新阶段。

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　　地中海贫血概述

　　地中海贫血(地贫)是一种高发的遗传性血红蛋白病，全球约有3.5亿人为地贫基因变异携带者，我国南方地区携带率高达10%~25%。随着人口流动，我国北方及丝绸之路沿线的新疆、北京、河南等地也有地贫病例的报道。近期研究表明，北京的贫血孕妇地贫变异携带率高达16%，且携带者中籍贯为北方地区的孕妇占比高达63%，而盲目补铁可能会导致氧化应激损伤、妊娠期糖尿病等并发症的风险。

　　地中海贫血是一种易防难治的遗传病。根据《中国地中海贫血蓝皮书》，重型地贫患者可通过输血治疗（年均医疗费用为10万元），或通过骨髓干细胞移植手术，其花费40万元左右，且存在配型困难及手术风险等问题。这不仅给罹病家庭造成巨大的经济压力，也会对社会医疗资源和政府财政造成沉重的负担。

　　因此，育龄人群的精准地贫筛查是预防地中海贫血出生缺陷的有效手段，对提高人口质量，减少家庭和社会的负担具有重要的意义。

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　　传统“多层级序贯筛诊”模式面临诸多局限

　　当前地贫防控的策略是基于“多层级序贯筛诊”模式，尽管上述筛诊策略的实施已使地贫防控工作取得了显著成效，但由于珠蛋白基因具有重复性序列且变异类型复杂多样，该策略流程冗繁，可因反复就诊造成受检者和医疗人工成本高、咨询压力大。

　　血液学筛查因其灵敏度和特异性有限，容易漏检如“静止型”(如 αα/-α3.7、αα/-α4.2 等)、“沉默型”(如 αα/αααanti3.7、--SEA/ααααanti3.7 等)的携带者，以及罕见的结构变异。传统PCR容易将HKαα及antiHKαα误判为-α3.7 和-α4.2，可能导致不必要的产前诊断甚至错误的终止妊娠。因此，该策略存在诸多局限。

　　03

　　单分子实时测序应用于地贫基因检测带来的革命性突破

　　长读长、高准确性（40× 99.999%）、高通量，弥补了NGS短读长的不足，可有效应对各种复杂结构变异；

　　同一体系中稳定、高效、高保真地靶向扩增 HBA1-HBA2 及 HBB-HBD 两个基因的全长序列；

　　一次性地全面精准检测α及β珠蛋白基因全序列的所有变异类型，包括HS-40 调控区域；

　　借助长片段Gap-PCR的引物设计同时检测上百种范围不同的缺失型变异。

　　超50项临床研究广泛证实：

　　全面、准确、稳定、高效

　　临床研究覆盖携带者筛查、产前诊断、新生儿筛查、罕见地贫诊断等多场景临床应用。研究成果证明：单分子实时测序相比传统基因检测方法，使得准确率有效提升的同时，可以将罕见α变异和罕见β变异的检出率分别提升40%和60%。

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　　专家共识应运而生

　　近年来，随着技术的成熟和成本的下降，单分子实时测序技术在地贫基因筛查和诊断方面显示出巨大的优势和潜力，目前已积累超过30万例临床应用数据。其临床应用范围、操作流程及局限性尚缺乏统一的标准及规范。鉴于此，来自全国14个省市自治区51个单位、具有医学遗传学、临床遗传学、医学检验、儿科学等背景的专家，按照专业背景进行分组讨论和撰写工作，制定了本共识。共识首先确定了需要解决的关键临床问题，包括地贫基因筛查、诊断以及遗传咨询中的常见问题等，旨在为临床医师、实验室人员和政策制定者提供规范化指导，助力地贫全生命周期的精准防控。

　　适用范围：

　　推荐意见1

　　单分子实时测序技术可用于地贫携带者筛查、产前诊断、新生儿筛查以及患者诊断，以满足临床对地贫基因进行快速、准确检测的需求。

　　1.1 适用人群

　　（1）携带者筛查：对于血液学指标高风险（血常规检查显示小细胞低色素或血红蛋白电泳结果异常）的孕前或孕早期夫妇，在充分知情的前提下，可将单分子实时测序作为地贫基因检测方法的选项。对于地贫高发地区的孕前或孕早期夫妇，在充分知情的前提下，可将单分子实时测序作为一线的携带者筛查方法供其选择。

　　（2）产前诊断：对具有重型地贫生育高风险、有介入性产前诊断需求的家庭，在充分知情的前提下，可将单分子实时测序作为产前诊断的方法。

　　（3）新生儿筛查：对于地贫高发地区的新生儿，在其父母充分知情的前提下，可将单分子实时测序作为地贫基因的检测方法供其选择。

　　（4）患者诊断：对于血常规或血红蛋白电泳筛查结果为阳性的新生儿、儿童、成人或家庭成员，可将单分子实时测序作为一线的地贫基因检测方法供其选择。

　　检测变异范围：

　　推荐意见2

　　单分子实时测序技术应明确检测中国人群α-和β-地贫致病性明确的热点变异(在对应类型总阳性位点中占比≥1%)和常见变异(在对应类型总阳性位点中占比< 1%且≥ 0.1%)

　　α-珠蛋白基因的10个热点变异（包括α-三联体和HKαα）和常见变异的检出数约占α-珠蛋白基因总阳性位点检出数的95%，β-珠蛋白基因的14个热点变异和常见变异检出数约占β-珠蛋白基因总阳性位点检出数的98%（来源30万例临床数据统计，下同）。

　　推荐意见3

　　单分子实时测序技术建议检测中国人群α-和β-珠蛋白基因致病性明确的罕见变异(在对应类型总阳性位点中占比<0.1%)。

　　中国人群α-和β-珠蛋白基因的罕见变异分别占其总阳性位点检出数的5%和2%。由于地贫高发地区基因变异的整体携带率高，检测罕见变异类型也具有重要的价值。

　　传统PCR试剂盒的β-地贫覆盖的部分点突变，如 CAP+1(A>C)(HBB:c.-50A>C)、-32(C>A)(HBB:c.-82C>A)、-30(T>C)(HBB:c.-80T>C)、IVS-I-1(G>A) (HBB:c.92+1G> A)、IVS-I-5(G>C)(HBB: c.92+5G>C)、CD31(CTG>-TG)(HBB:c.94delC) 和CD37(TGG>TGA)(HBB:c.114G>A) 非常罕见 (在β-地贫所有阳性位点中占比<0.01%)。

　　共识强调，针对进行序贯性筛查的地贫携带者，则应尽快对其配偶进行全面的基因检测，以确定该夫妇的地贫生育风险并提供精准的遗传咨询。

　　同时，共识也对检测前咨询与知情同意、规范化样本检测与报告、样本采集、运输和存储、变异解读与报告撰写、检测后的遗传咨询和干预、局限性等内容做了详细指导。

　　结语

　　传统地贫防控策略已取得显著成效，但其流程冗繁、受检者及医疗人工成本高、存在漏检误判等明显局限。单分子实时测序的HiFi模式兼具长读长、高准确性的特点，不仅能够拓宽地贫基因变异检测的范围，还能够直接确定α-和β-珠蛋白基因的单体型和结构重排，显著提高检出率，降低误检和漏检率，对于改进地贫基因检测具有革命性意义。随着技术的成熟和成本的下降，单分子实时测序在地贫防控中的应用越来越广泛。共识的出台将为临床医师、实验室人员和政策制定者提供参考和指导，助力全生命周期的地贫精准防控。