CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗是晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线标准治疗模式1，但耐药问题难以避免，精准检测和精准治疗已成为突破耐药瓶颈的核心策略。PIK3CA/AKT/PTEN信号通路的异常活化是CDK4/6i耐药的主要机制之一，通路的级联反应犹如“多米诺效应”，往往“牵一发而动全身”，亟待有效改善。

　　2025年4月18日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡匹色替联合氟维司群，用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的，且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路改变的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者治疗，为CDK4/6i经治失败患者带来了新的治疗选择。

　　为此，本报特邀中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授，解析CDK4/6i耐药机制，结合药物作用原理及研究数据，分享耐药破解之道。

　　检测先行，寻找“生机”

　　精准治疗赋能突破CDK4/6i耐药困境

　　精准治疗是晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的方向和希望，精准检测则是其前提和依据，《美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》2-3等国内外权威指南均强调了精准检测在指导治疗中的重要性，包括对PIK3CA、AKT、PTEN等靶点的检测。

　　PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路异常活化是晚期HR+/HER2-乳腺癌患者对CDK4/6i产生获得性耐药的主要因素4-5。PI3K家族是PAM通路的起点6-7，《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2025版）1新增了“PIK3CA基因突变检测”章节，与《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》8一致建议对HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测。目前临床可及的相应靶向药物主要有PI3Kα（由PIK3CA基因编码，属于Ⅰ型PI3K的一种亚型）抑制剂（PI3Kαi）和PAM通路抑制剂，但由于PAM通路存在多重反馈调节机制6,9，例如，PTEN是PAM通路重要的负调节因子，PTEN基因突变/改变可导致PAM通路持续激活，从而使细胞持续增殖，影响患者预后10。由此可见，抑制PI3Kα并不能完全阻断下游信号传导，限制了PI3Kɑi的临床疗效。

　　导致PI3Kɑi的临床疗效受限的重要机制包括：（1）PTEN改变是PIK3CA突变患者对PI3Kαi耐药的常见机制11-12，也是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CDK4/6i耐药的重要“推手”。（2）AKT是PAM信号通路的“总开关”，不仅通过调控下游靶点网络驱动肿瘤生长与生存，还能通过反馈调节机制影响上游信号元件13-14，可广泛响应PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT1突变等上游变异，实现对PAM信号通路的全面调控，其中AKT1亚型在肿瘤的起始环节扮演着重要角色15。基础研究证实，AKT抑制剂（AKTi）可抑制整个PAM通路16。临床研究进一步显示，AKTi可逆转PTEN缺失引起的CDK4/6i和PI3Kαi交叉耐药17。

　　由此可见，AKT分子是预测临床诊疗效果的关键“支点”和分子靶点，而卡匹色替作为目前HR+/HER2-晚期乳腺癌领域全球首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的AKTi，也是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域中国首个针对PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变人群均获益的PAM通路抑制剂，为临床提供了新型的精准治疗用药。因此，在有靶向药物可及、有行业规范可循（图1）的背景下，临床对于晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6i耐药患者，积极检测以AKT为中心的PIK3CA/AKT/PTEN级联反应这一耐药机制中的关键靶点，是寻找精准治疗契机、争取更大生存获益的重要途径。

　　图1：NCCN指南推荐检测PIK3CA、AKT、PTEN靶点指导卡匹色替用药2

　　上下“截流”，“一箭三雕”

　　卡匹色替全通路阻断、广人群覆盖

　　基于PIK3CA/AKT/PTEN级联反应的特点，卡匹色替作用机制的独特优势在于：目标靶点范围上，直接靶向PAM通路的中心节点——AKT，通过双重阻断上/下游信号的独特机制高效抗肿瘤，即在促肿瘤生长的下游效应产生之前，便可阻断包括PIK3CA激活突变、PTEN缺失及AKT1自身激活突变在内的上游异常信号传导18-25（图2），实现“一箭三雕”之效；由此，获益人群范围上，卡匹色替全面覆盖了PIK3CA/AKT/PTEN任一基因改变的患者，能够惠及更广泛的群体。

　　图2：卡匹色替直接靶向PAM通路的中心节点AKT，双重阻断上/下游信号18-20

　　相比之下，PI3Kɑi的目标靶点、疗效范围、获益人群则相对局限。具体而言，PI3Kɑi仅作用于PI3Kɑ，而当存在PIK3CA回复突变、PI3Kβ/δ等亚型异常、PTEN缺失、AKT1突变及葡萄糖-胰岛素反馈通路导致的PI3K信号再激活等常见的上、下游其他异常情况26-28时，由于PI3Kɑi都无法直接或间接干预这些靶点，此时患者都具有较高的PI3Kɑi耐药风险。目前，已上市的PI3Kɑi药物的临床研究对于AKT/PTEN改变患者也缺乏获益证据。

　　“三全其美”，大幅获益

　　卡匹色替全面惠及PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变人群

　　2023年发表于《新英格兰医学杂志》的CAPItello-291研究24全面确证了卡匹色替为转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者总人群及不同基因特征人群带来的全面获益。总人群中，与对照组（安慰剂+氟维司群）相比，卡匹色替+氟维司群组中位无进展生存期（mPFS）延长了1倍（7.2个月 vs 3.6个月），疾病进展或死亡风险降低达40%[风险比（HR）=0.6，95%可信区间（CI）：0.51~0.71，P＜0.001]。

　　对于PIK3CA/AKT1/PTEN改变亚组，卡匹色替+氟维司群联合治疗显著延长mPFS至7.3个月，对照组为3.1个月，降低了50%的疾病进展或死亡风险（HR=0.5，95%CI：0.38~0.65，P＜0.001）。同时，卡匹色替对PIK3CA/AKT1/PTEN通路中所有关键基因改变均有效，且对不同基因改变亚组降低疾病进展风险程度相近（仅PIK3CA改变：mPFS 5.6 个月vs 2.1个月，HR=0.51；仅AKT1改变：mPFS 9.1个月vs 3.7个月，HR=0.51；仅PTEN改变：mPFS 9.1个月vs 3.6个月，HR=0.43）（图3）。

　　图3：卡匹色替对PIK3CA/AKT1/PTEN通路中所有关键基因改变均有效

　　此外，CAPItello-291研究也是HR+/HER2-乳腺癌领域全球首个主要纳入CDK4/6i经治人群（占比高达69%）的靶向内分泌Ⅲ期研究，对于CDK4/6i经治且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改变亚组，HR值低至0.49，PFS近3倍获益（5.5个月vs 2.0个月）（图4），在CDK4/6i耐药领域实现了突破；且无论CDK4/6i经治时间长短（＜12个月或≥12个月），患者均可从卡匹色替+氟维司群联合治疗中实现生存获益。

　　图4：CAPItello-291研究CDK4/6i经治伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者PFS近3倍获益

　　基于该研究的突破性数据，卡匹色替已在国内获批上市，开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌“高特异、广覆盖”二线精准治疗的新纪元。

　　小结

　　随着靶向药物的丰富和可及，鉴于PIK3CA/AKT/PTEN改变在晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6i耐药中的关键作用，尤其是AKT作为PAM通路的核心地位，积极检测这些重要靶点在国内外指南/共识中日益上升到新的高度。卡匹色替作为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌领域首个针对PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变人群均获益的PAM通路抑制剂，突破了PI3Kαi单一靶点、耐药常见、作用有限的局限，为CDK4/6i耐药治疗带来了兼具高特异性与广覆盖性的理想之选。CAPItello-291研究为卡匹色替的全人群获益优势提供了高级别确证性临床证据。相信在新药可及的现状下，在新版指南/共识的推动和引领下，卡匹色替将助力晚期HR+/HER2-乳腺癌精准治疗迈上新的台阶，为更多患者带去获益希望！

　　参考文献

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　　专家简历

　　龚畅 教授

　　中山大学孙逸仙纪念医院 逸仙乳腺肿瘤医院

　　乳腺外科教授三级/二级主任医师 外科学博士 博士生导师

　　乳腺诊断专科主任 乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记

　　社会任职：中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委、中国抗癌协会乳腺癌专委会委员、中国女医师协会乳腺专委会常委、中国女医师协会临床肿瘤专委会委员、广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委、广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委、广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委 、广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专委会副主委

　　学术成就：主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、国家科技创新20230（课题组长）1项，国家自然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、教育部、广东省杰青等人才项目5项。主编人卫出版社专著《组织标记在乳腺疾病精准诊疗中的应用》。研究成果获广东省科技进步二等奖（第一完成人），并被中国年轻乳腺癌诊疗专家共识以及包括研究生教材《疾病学基础》《肿瘤学》在内的17本参与编写的专著引用。获专利10项,开发软件2项。以第一/通讯在Cancer Cell，Cell Reports Medicine，Med, Medcomm，Molecular Cancer，Cancer Research，Advanced Science，Nature Communications 发表论文43篇，总引用2771次，高被引论文3篇。

　　本文由龚畅教授审校