胰腺癌素被冠以"癌中之王"的称号，其侵袭性强、早期症状隐匿，患者总体5年生存率不足10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。全球范围内，胰腺癌的发病率与死亡率均呈上升趋势，在中国，2022年新发病例约11.87万，死亡病例约10.63万1。约80%的胰腺癌患者在确诊时已进展至III-IV期，其中约60%伴有远处器官转移2。对于这类晚期患者，系统治疗是主要治疗手段。尤其是一线治疗失败后，兼具疗效和安全性的治疗选择有限，仍是临床亟待解决的关键问题。值得关注的是，指南中将伊立替康脂质体（nal-IRI）联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）方案作为转移性胰腺癌二线治疗的Ⅰ级推荐；针对特定基因突变（如BRCA、PALB2等）的精准治疗也展现出良好前景3。这些进展为改善胰腺癌患者预后带来了新的希望，但如何进一步提高疗效、降低毒性，仍是未来研究的重要方向。

　　本期为大家分享由南京大学医学院附属鼓楼医院沙慧子副主任医师带来的67岁胰头癌伴梗阻性黄疸及十二指肠不全梗阻患者的真实病例，并特邀南京大学医学院附属鼓楼医院杜娟主任医师围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够启发临床医生思考。

　　专家简介

　　患者为食管上段鳞状细胞癌（cT4aN0M0 IIIB期），进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗，治疗过程顺利，患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可，术后12天顺利出院，术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗，治疗过程顺利，患者无明显恶心、呕吐不适。

　　杜娟 主任医师

　　医学博士，硕士生导师

　　南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 胰腺胆道肿瘤亚专科组长

　　中国临床肿瘤学会CSCO胰腺癌专家委员会委员

　　JCO中文版胆道系统肿瘤编委会委员

　　中国抗癌协会精准治疗专业委员会委员

　　中国抗癌协会期刊出版专业委员会委员

　　中国胰腺病学会委员

　　中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会委员

　　中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员

　　江苏省免疫学会肿瘤免疫分会常务委员

　　江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会委员

　　江苏省老年医学学会肿瘤整合医学分会常务委员

　　主编肿瘤学著作一部，参编肿瘤学著作五部，其中英文专著一部

　　获江苏省医学新技术引进奖一等奖，江苏省抗癌协会科学技术奖二等奖，南京市医学新技术引进奖二等奖，获国家发明专利四项

　　沙慧子 副主任医师

　　南京鼓楼医院肿瘤中心

　　江苏省“333”工程培养人才

　　江苏省“青年科技人才托举”培养人才

　　江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员

　　主要研究方向为消化系统肿瘤的个体化靶向及免疫治疗，精准放疗，主持有国家自然科学基金等课题，以第一作者在STTT、JCR等发表多篇SCI论文

　　参编《肿瘤个体化与靶向治疗学》、《答“胰”解惑 专家谈胰腺癌那些事》专著

　　病例分享

　　基本情况

　　病例资料

　　患者女性，67岁。

　　主诉：肤黄、眼黄、尿黄，伴有恶心呕吐1月余。

　　现病史：2023年5月因肤黄、眼黄、尿黄伴有恶心呕吐1月余于外院就诊。2023-05-31查CT示：1. 胰腺头颈部占位，胰腺体尾部萎缩，肝内外胆管及胰管明显扩张，考虑胰腺癌，病灶与十二指肠降部分界欠清。2.胆囊未见显示。3.左肾及右肾盂旁小囊肿。为减轻梗阻性黄疸及十二指肠不全梗阻症状至本院寻求进一步诊治。

　　既往史：无特殊。

　　个人史、家族史：无特殊。

　　辅助检查

　　入院检查

　　2023-06-06于鼓楼医院胰腺外科行“胆肠吻合术+胃肠吻合术+胰腺肿瘤活检”，术后病理示：腺癌，高分化。

　　诊断

　　胰腺导管腺癌（cT4N1M1 IV期 腹腔淋巴结），胆肠吻合术后，胃肠吻合术后。

　　治疗经过及疗效评价

　　患者为食管上段鳞状细胞癌（cT4aN0M0 IIIB期），进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗，治疗过程顺利，患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可，术后12天顺利出院，术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗，治疗过程顺利，患者无明显恶心、呕吐不适。

　　一线治疗：

　　2023-07-25至2024-01-11，行8周期化靶免整合治疗（入组南京鼓楼医院肿瘤中心IIT研究：NCT：05493995）：

　　化疗：白蛋白紫杉醇125mg/m2 d1，d8+吉西他滨1.0g/m2 d1，d8。

　　免疫：派安普利单抗200mg。

　　靶向：安罗替尼12mg。

　　疗效评价：2周期后SD，4周期后SD，6周期后PR，8周期后SD。

　　治疗期间CA199持续下降。

　　维持治疗：

　　2024-01-26至2024-05-15行安罗替尼+派安普利单抗维持治疗。

　　二线治疗：

　　2024-05-30复查CA19-9 263.00 U/ml，影像学提示局部进展。

　　2024-06-04起启用二线方案，共6个周期（入组南京鼓楼医院肿瘤中心IIT研究：NCT：06662006）：

　　化疗：nal-IRI 86mg d1，d15 q28d+替吉奥40mg bid d1-d7，d15-d21，q28d（患者拒绝5-fu 46h输液，故换用替吉奥口服）。

　　靶向：安罗替尼12mg d1-d14 q21d。

　　免疫：贝莫苏拜单抗1200mg d1 q21d。

　　疗效评价：PR。

　　治疗期间的CA199逐渐降至正常。

　　二线维持治疗：

　　2025-01-15开始安罗替尼+贝莫苏拜单抗靶免维持治疗。

　　病例小结

　　患者为食管上段鳞状细胞癌（cT4aN0M0 IIIB期），进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗，治疗过程顺利，患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可，术后12天顺利出院，术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗，治疗过程顺利，患者无明显恶心、呕吐不适。

　　本例患者为67岁女性，因“肤黄、眼黄、尿黄伴恶心呕吐1月余”于2023年5月首次就诊。外院CT提示胰腺头颈部占位，伴肝内外胆管及胰管显著扩张，胆囊缺如，考虑胰腺癌并梗阻性黄疸、十二指肠不全梗阻；左肾及右肾盂旁小囊肿为伴随影像表现。2023-06-06于我院胰腺外科行“胆肠吻合术＋胃肠吻合术＋胰腺肿瘤活检”，术后病理确诊为胰腺高分化腺癌，2023年7月22日术后复查CT提示腹腔淋巴结转移，临床分期cT4N1M1 IV期（腹腔淋巴结）。基因检测结果显示存在KRAS G12R、TP53 Y220C、ERCC4 R515C、RAC3 L19F突变，MSS/pMMR，低TMB（3.1个突变/Mb），HLA-I基因杂合性。

　　治疗始于2023年7月，一线治疗参加鼓楼医院IIT研究（PAAG方案），采用8周期化靶免整合治疗“白蛋白紫杉醇＋吉西他滨+派安普利单抗+安罗替尼”。2周期后评效SD，4周期后SD，6周期后首次出现PR，8周期后维持SD，CA19-9由348 U/ml降至最低23 U/ml，提示肿瘤负荷显著下降。2024-01-26至2024-05-15采为“安罗替尼＋派安普利单抗”双药维持治疗，过程顺利。2024-05-30复查CA19-9显著增高至263 U/ml，影像学提示原发灶及腹腔淋巴结局部进展，疗效评价为PD。遂于2024-06-04启用二线方案，参加鼓楼医院IIT研究（PANF方案），具体药物为：nal-IRI＋替吉奥＋安罗替尼＋贝莫苏拜单抗，共治疗6个周期。最佳客观疗效再次达PR。2025-01-15起开始“安罗替尼＋贝莫苏拜单抗”靶免维持治疗至今，期间复查CT均示病情稳定。截至2025年8月，二线PFS已突破14个月，仍在持续获益。

　　病例点评

　　“癌王”生存率低，一线之后路在何方?

　　胰腺癌是全球范围内最具侵袭性的恶性肿瘤之一，据GLOBOCAN 2022数据显示，全球年新发病例约50万例，其中中国患者占比达25%-30%。约80%的患者在确诊时已处于局部晚期或转移阶段，整体5年生存率仅为5%-10%4。手术切除是唯一可能实现根治的手段，但初诊可切除率不足20%，且术后复发率高达70%-80%。对于不可切除患者，系统治疗是主要治疗方式。对于一线治疗失败的患者，2024版《中国临床肿瘤学会胰腺癌诊疗指南》将nal-IRI联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）方案作为二线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）5。这一推荐基于NAPOLI-1研究结果。NAPOLI-1研究是一项在全球14个国家、76个中心开展的非盲、随机、III期临床试验，旨在探索nal-IRI单药或联合5-FU/LV治疗既往以吉西他滨为基础的化疗方案失败后的转移性胰腺癌患者的有效性和安全性6。研究结果显示，nal-IRI联合5-FU/LV方案用于吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者，相较于5-FU/LV单药治疗，显著延长中位OS 1.9个月（6.1个月 vs. 4.2个月，HR=0.67，95%CI 0.49~0.92，P=0.012）、中位PFS 1.6个月（3.1个月 vs 1.5个月；HR 0.56，95%CI 0.41~0.75，P=0.0001）。在安全性方面，nal-IRI联合5-FU/LV方案安全可控，最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少等症状，这也是细胞毒化疗药物可以预见的常见不良反应。该结果为医生提供了有效、安全的新方案，也为mPDAC患者的二线治疗带来了新希望。且2024 ESMO年会报道了一项评估伊立替康脂质体联合S-1治疗一线吉西他滨化疗失败的转移性胰腺癌患者的疗效和安全性的单臂研究结果7。结果显示，患者的中位总生存（mOS）期为10.3个月，中位无进展生存（mPFS）期为5.7个月，ORR为20.4%，疾病控制率（DCR）为79.6%，且安全性可控。这证明了伊立替康脂质体联合S-1是一种可行的方案。本中心的临床探索表明化靶免联合方案在胰腺癌的二线治疗中展现出协同增效的优势，我们考虑nal-IRI+5-FU/LV方案联合PD-L1抑制剂及抗血管生成靶向药物可能优于单纯化疗。

　　伊立替康脂质体二线“四联”破局：

　　从分子到临床的精准狙击

　　本病例为67岁女性，诊断为胰腺导管腺癌（cT4N1M1 IV期 腹腔淋巴结），伴梗阻性黄疸及十二指肠不全梗阻。患者在接受“胆肠吻合术＋胃肠吻合术＋胰腺肿瘤活检”后，首先参加了鼓楼医院的IIT研究，采用PAAG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨+派安普利单抗+安罗替尼）治疗8个周期，最佳疗效达PR，随后进入维持治疗阶段。维持治疗持续5个月后出现疾病进展。随后二线参加了鼓楼医院的另一项IIT研究，采用了nal-IRI联合替吉奥、安罗替尼和贝莫苏拜单抗的治疗。该方案具有多重优势：nal-IRI可通过增强渗透和滞留效应提高肿瘤组织内SN-38浓度；口服替吉奥在维持稳定5-FU血药浓度的同时便于患者用药；安罗替尼改善肿瘤血管灌注；贝莫苏拜单抗调节免疫微环境，该方案体现了化疗与免疫及抗血管生成药物的协同增效作用。患者顺利完成6个周期二线化靶免整合治疗，评效再次达到PR，后采用靶免维持治疗，二线PFS至今已超过14个月，显著优于历史数据。治疗期间整体安全性良好，无明显的不良反应。

　　从“单例突破”到“治疗范式升级”的思考

　　本病例的治疗实践表明，在nal-IRI的基础上联合替吉奥、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂，可能进一步改善晚期胰腺癌患者的二线治疗效果。患者获得的大于14个月的PFS显著超过了NAPOLI-1研究中报道的中位PFS（3.1个月），这一结果提示“化靶免”联合在胰腺癌上同样可以产生协同增效作用。当然我们还需要进一步的大样本临床研究数据来验证这种整合治疗方案的疗效和安全性。同时建议开展探索性研究，通过检测肿瘤基因和免疫微环境的特征，探索潜在的疗效预测标志物，为胰腺癌的精准个体化治疗提供更多循证依据和有价值的参考。

　　该患者基因检测属于免疫治疗不敏感的人群，但是通过化靶免整合治疗获得这么好的疗效，说明目前对免疫治疗获益人群的检测不够，需要进一步挖掘相关指标，尤其是免疫整合治疗相关的生物标志物，筛选出能从免疫整合治疗中真正获益的患者。