表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因和治疗靶点之一。其中，PACC突变作为EGFR突变的第二大突变类型，因其突变位点复杂，治疗难度大，已成为临床研究的热点。伏美替尼作为我国自主研发的第三代EGFR-TKI，对EGFR突变具有广泛的活性和选择性。2025世界肺癌大会（WCLC）上，FURTHER研究的更新数据亮相，结果显示伏美替尼实现PACC突变位点全覆盖，240 mg一线治疗EGFR PACC突变NSCLC最佳客观缓解率（ORR）达81.8%，为该类患者带来了新希望。中国医学论坛报特邀FURTHER研究的主要研究者美国安德森肿瘤中心乐秀宁教授，就研究亮点及其临床意义进行深入解读。

　　革新EGFR突变分类方法

　　MDACC分类助力临床精准治疗

　　Q1

　　恭喜您团队的研究成功亮相2025 WCLC，此次FURTHER研究聚焦EGFR PACC突变患者，这是属于MDACC分类系统中的一种EGFR突变类型。您认为基于结构－功能关系的新型分类方法，对EGFR突变患者的治疗决策有哪些助益？

　　乐秀宁教授

　　传统上，EGFR突变分类主要基于外显子编号。然而研究发现，同一外显子突变，其插入突变和点突变对于EGFR-TKI治疗的敏感性存在明显差异[1]。这意味着基于外显子编号的传统分类方法无法准确指导治疗决策，有必要探索新型分类方式，助力精准治疗。

　　基于此，美国MD安德森癌症中心通过建立76个具有EGFR突变的细胞系，并应用18种各代EGFR-TKI对细胞系进行筛选，观察总结了一种新的EGFR突变分类系统，即MDACC系统[2]。该系统基于EGFR的结构－功能关系，将其分类为经典样突变、T790M样突变、ex20ins突变与P环和αC螺旋压缩（PACC）突变四种类型。通过比较基于结构－功能分类与基于外显子分类的亚群与药物敏感性的相关性分析发现，基于结构－功能的分类方式在预测突变对特定药物的敏感性方面显著更优（P<0.0001）。这表明，这种新型分类方式能够更系统地指导治疗药物的选择，是迈向精准治疗的重要一步。

　　EGFR PACC突变现状

　　识别与治疗的双重挑战

　　Q2

　　目前，临床上对于PACC突变患者的识别和治疗现状如何？PACC突变患者面临哪些未满足的需求？

　　乐秀宁教授

　　PACC突变约占所有EGFR突变的12.5%，是除经典样突变外的EGFR第二大突变类型[3]。在识别与诊断层面，PACC突变包含G719X、S768I、E709X等多种亚型，且复合突变多见[4]。其高度异质性导致传统的PCR检测方法存在较高的漏检风险，而二代测序（NGS）则能够更为全面地检测出包括p.E709_T710delinsD在内的PACC少见突变。因此，NGS是目前全面检测PACC突变的推荐方法[5]。

　　在治疗层面，PACC突变患者的治疗需求也远未得到满足。PACC突变广泛分布于18-21外显子区域，改变P环和αC螺旋的方向，导致空间构象改变，药物结合口袋空间变小，疏水区域空间受到压缩，使得传统EGFR-TKI难以稳定结合，疗效受限。

　　回顾既往研究，二代EGFR-TKI药物主要覆盖部分PACC突变位点（G719X、S768I、E709X、L747P/S、E709-T710 delinsD突变）及L861Q突变。尽管相较于化疗，二代EGFR-TKI将mPFS延长至10.6个月，但毒副反应较为严重，≥3级TRAE达到43.8%[6]。三代EGFR-TKI奥希替尼同样针对部分PACC突变和L861Q突变患者进行了探索，但其未突破二代EGFR-TKI的生存获益数据，且安全性风险未知，这一结果可能与其对PACC突变位点的亲和力相对较低有关[7]。综合既往研究结果，可见现有方案的疗效尚不尽如人意，且仅覆盖部分PACC突变位点，临床亟需一种PACC突变位点全覆盖，且能够克服突变带来的药物结合位点构象改变的突破性治疗方案。

　　伏美替尼作为结构独特的三代EGFR-TKI，通过引入强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，能够更好地适应靶标蛋白的活性位点，适配EGFR ATP结构中的疏水口袋。这一结构修饰不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，还改善了代谢特性，抑制非选择性代谢物形成，从而对多种EGFR突变亚型具有较高的靶向选择性[8]。如此一来，伏美替尼通过独特的结构，解决了PACC突变因空间构象改变带来的靶点结合困难的难题。与此同时，伏美替尼还存在较大的剂量优化空间，使其能够通过提升剂量进一步增强对PACC突变位点的结合力与抑制深度，有效突破治疗瓶颈。伏美替尼Ⅰ期剂量爬坡研究显示，其20 mg至240 mg剂量均未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD），证明伏美替尼的治疗窗较宽，能够在提升药物剂量至240 mg的情况下，不增加毒性反应，为患者提供了可靠的用药保障[9]。

　　PACC突变位点全覆盖，240 mg伏美替尼为兼顾疗效与安全性的优选

　　Q3

　　FURTHER研究此次更新的数据结果如何？其中最值得关注的亮点是什么？

　　乐秀宁教授

　　FURTHER研究是一项全球性随机、多中心、多队列临床研究。本次公布的是研究第二阶段的队列四剂量扩展（PACC队列）的中期研究数据，该队列纳入存在可测量病灶且既往未接受过EGFR-TKI治疗的EGFR PACC突变患者，随机接受160 mg 或240 mg，每日一次（qd）的伏美替尼治疗。研究还特别纳入了未经治疗的疾病稳定的脑转移患者，以评估药物对颅内病灶的活性。研究的主要终点为由盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR。

　　相较于2024 WCLC公布的初步结果数据，本次更新结果发现，BICR评估的伏美替尼240 mg剂量组患者的最佳ORR仍维持在81.8%，为突破现有方案的最佳数据。160 mg组的最佳ORR由先前报道的47.8%提升至52.2%。由BICR评估的240 mg和160 mg组的确认ORR则分别由先前报道的63.6%和34.8%，进一步提升至68.2%和43.5%。

　　不仅如此，我们在包括单一及复合突变等多种EGFR PACC突变类型中，均观察到了肿瘤缓解，证明伏美替尼可实现PACC突变位点全人群覆盖。其中，240 mg组和160 mg组在单一突变亚组的ORR分别为60%和25%，在复合突变亚组则分别为75%和63.6%。此外，伏美替尼在脑转移患者中也显示出良好的抗肿瘤活性，BICR评估的中枢神经系统 (CNS) ORR达到50%。

　　此次还更新了DoR及生存数据，DoR在240 mg组为14.6个月，160 mg组则尚未达到。中位随访12.5个月后，中位无进展生存期（mPFS）在240 mg组达到16.0个月，160 mg组为11.1个月。这表明伏美替尼可以持续控制肿瘤，并延长患者的生存时间。

　　伏美替尼的安全性与既往FURLONG研究[7]相一致，无论是240 mg剂量组还是160 mg剂量组，总体耐受性均良好，未出现新的安全性信号。即使在240 mg剂量组，也未观察到因治疗相关不良事件（TRAE）导致治疗中止的发生，为其足剂量应用提供了重要保障。

　　总的来说，FURTHER研究的更新数据进一步验证了伏美替尼在EGFR PACC突变NSCLC患者一线治疗中的卓越疗效，其作用效果覆盖PACC突变位点全人群，对治疗难度更大的脑转移患者也显示出了显著的效果。其中，240 mg剂量组在强效缩瘤、长期控瘤方面表现最佳，是兼顾疗效与安全性的治疗优选。而在特定情况下，160 mg剂量也可视为权衡疗效与经济的一种折中选择。

　　伏美替尼获权威共识推荐

　　应用前景更广阔

　　Q4

　　您如何解读FURTHER研究结果的临床意义？对于伏美替尼的应用前景与未来探索您有哪些期待？

　　乐秀宁教授

　　FURTHER研究对于EGFR突变NSCLC的治疗领域具有重要意义。该项全球前瞻性研究验证了伏美替尼240 mg作为标准剂量，对于EGFR PACC突变全人群均具有显著的疗效与可控的安全性，是当前唯一PACC突变位点全覆盖的一线治疗选择。

　　本次WCLC会议上，另一项伏美替尼治疗携带EGFR 非经典突变的NSCLC患者的真实世界研究也公布了数据，伏美替尼一线治疗的mPFS达到了17.8个月，PACC突变亚组患者的mPFS更是长达24.4个月，进一步支持其在EGFR PACC突变患者中的应用价值。

　　展望未来，伏美替尼在EGFR PACC突变领域的探索也正持续推进。目前，针对PACC突变患者一线治疗的中国和全球Ⅲ期关键性研究正在积极开展，期待随着数据的公布，可以进一步丰富循证证据。此外，研究也正在进一步探索伏美替尼治疗时机从晚期到早期辅助治疗的前移（CTR20243831；CTR20250929），以期未来惠及更广泛的NSCLC患者群体，为其提供更为全面的应用场景。