2025年世界肺癌大会（WCLC）已于9月6日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为全球肺癌领域最具影响力的学术盛会，本届大会上，多项聚焦创新治疗的临床研究数据引发热议。其中PD-L1靶向抗体偶联药物（ADC）HLX43公布的I期临床更新结果备受瞩目。凭借其独特的双重作用机制，HLX43有望为免疫耐药非小细胞肺癌（NSCLC）以及更广泛的实体瘤开辟新的治疗途径。借WCLC这一全球舞台，医脉通独家专访了该研究的主要领导者之一——中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，围绕本次大会公布的数据亮点及HLX43的临床前景进行了深入解读与展望。

　　医脉通：PD-L1靶向抗体偶联药物（ADC）是近年来新兴的治疗方案，HLX43作为新型PD-L1 ADC，其靶点选择和药物设计与传统PD-1/PD-L1抗体和ADC有何不同？这类创新设计的核心机制优势是什么？

　　王洁教授

　　目前，PD-1/PD-L1通路已成为多种瘤种中经过验证的免疫治疗靶点。然而，传统PD-1/PD-L1抗体主要依赖激活T细胞介导的免疫反应，其疗效受限于肿瘤免疫微环境状态（如T细胞浸润程度和PD-L1表达水平），导致对“冷”肿瘤及免疫耐药患者治疗欠佳1。

　　在此背景下，HLX43作为一种靶向PD-L1的创新型ADC，通过融合免疫检查点抑制与细胞毒性杀伤双重机制，突破了传统疗法的局限。与传统抗体不同，HLX43在保留免疫激活功能的基础上，可精准递送细胞毒药物直接杀伤肿瘤细胞，从而有望改善免疫微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。相较于靶向TROP2或HER2等传统ADC药物，HLX43以广泛表达于多种实体瘤的PD-L1为靶点，不仅具备更广谱的应用潜力，还能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）等效应，激发协同抗肿瘤免疫反应，实现免疫调节与直接杀伤的双重增效。

　　具体而言，HLX43的机制优势体现在以下三个核心组成部分：全人源抗PD-L1抗体：实现高特异性靶向结合，不具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应，可避免免疫细胞过度耗竭。可裂解连接子：在肿瘤细胞溶酶体内被精确酶解，确保细胞毒性载荷的高效释放；还可在肿瘤微环境中受特殊蛋白水解酶如MMP和Cysteine proteases 作用裂解释放载荷毒素，小分子毒素通过“旁观者效应”杀伤邻近不表达PD-L1的肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性，进而实现在PD-L1阴性患者群体的抗肿瘤疗效。膜通透性拓扑异构酶I抑制剂：作为细胞毒性载荷，可有效诱导肿瘤细胞死亡；其膜通透性强化了“旁观者效应”。同时，该载荷体内半衰期较短，有助于在高效杀伤肿瘤的同时提高安全性2,3。

　　综上所述，HLX43的机制优势可以归纳为以下几点：1）双重机制协同增效：同时发挥免疫阻断与强效细胞毒作用，直接清除肿瘤并改善免疫微环境，有望显著提升抗肿瘤活性及扩大受益人群；2）精准靶向与旁观者效应克服异质性：“旁观者效应”能有效解决PD-L1表达异质性导致的治疗耐药，为治疗“冷”肿瘤及耐药患者提供了新策略；3）广谱的应用前景：靶向广泛表达的PD-L1，使其具备覆盖更多癌种的潜力，尤其适用于传统免疫疗法应答不佳或耐药的患者；4）优化的安全性与治疗窗：通过ADC的靶向递送理念，将高毒性载荷精准投送至肿瘤部位，最大限度降低全身暴露，而人源化抗体及可控释放技术进一步有助于提升安全性。

　　这些特点使HLX43不仅区别于传统免疫检查点抑制剂，还有望成为具有广谱适应证潜力的下一代ADC药物，为临床提供新的治疗选择。

　　医脉通：从已公布的I期数据来看，HLX43在哪些特定瘤种或生物标志物人群中显示出显著获益？这些发现对当前治疗格局和后续临床研究的人群选择可能产生哪些影响？

　　王洁教授

　　本次WCLC大会上我们主要公布了NSCLC患者的疗效数据，是基于ASCO大会首次公布的I期数据的最新更新。从本次公布的数据来看，HLX43在NSCLC为代表的晚期实体瘤患者中展现出良好疗效，尤其是在既往接受过标准治疗失败和免疫耐药的NSCLC患者中，观察到令人鼓舞的疗效信号。

　　此次更新的NSCLC患者数据4,5来自Ia期+Ib期2.0 mg/kg剂量组及2.5 mg/kg剂量组，总计入组了56名NSCLC患者（截至2025年6月28日），其中29例（51.8%）为鳞癌患者，27例（48.2%）为非鳞癌患者；其中54例（96.4%）患者接受过铂类药物治疗，50例患者（89.3%）患者接受过免疫治疗，26例（46.4%）患者接受过靶向治疗。对于可评估患者（n=54），整体客观缓解率（ORR）达37.0%，疾病控制率（DCR）高达87.0%。尤其值得一提的是，在26例接受过3线及以上治疗的非鳞癌患者中，ORR仍可达46.2%，DCR高达96.2%；而在28例接受过4线及以上治疗的鳞癌患者中，ORR达28.6%，82.1%的患者实现了有效的疾病控制。这在既往多线耐药患者中并不常见，提示其可能对包括免疫、靶向耐药人群具有独特机制下的再激活潜力。

　　进一步的亚组分析显示，在EGFR野生型的非鳞NSCLC患者（n=15）中，经确认的客观反应率（cORR）高达46.7%，DCR高达93.3%，提示这部分人群可能是潜在的获益优势人群；此外，在PD-L1阴性（TPS<1%，n=21）人群的ORR和DCR也分别达38.1%和85.7%，提示HLX43的抗肿瘤活性并不依赖于PD-L1表达水平，并且其作用机制可能超越传统免疫检查点抑制，更多依赖于ADC载荷诱导的直接细胞毒性和潜在旁观者效应，期待后续研究的进一步验证。

　　安全性方面，本次公布的数据显示HLX43整体耐受性良好。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血（19.6%）、白细胞减少（19.6%）、中性粒细胞减少（16.1%）、淋巴细胞减少（12.5%），值得注意的是，≥3级血小板减少的发生率较低（3.6%），提示该药物血液学毒性低，安全性特征总体可控。

　　值得关注的是，共有12例（21.4%）患者出现免疫相关不良事件（irAE），其中免疫相关性肺病8例（14.3%），多数为1–3级，可通过常规处理进行控制。值得注意是，在发生免疫相关性肺病的患者中观察到更高的疗效水平（cORR 50%，缩瘤率100%），侧面提示HLX43可能通过直接细胞毒性联合免疫激活双重机制发挥抗肿瘤作用，这一推测仍需更大规模研究进一步验证。

　　尽管本次发布的数据主要围绕NSCLC，但在今年ASCO发布的Ia期队列数据中6，宫颈癌、胸腺鳞癌等其它晚期实体瘤患者亦观察到初步疗效，为HLX43的泛实体瘤应用前景提供了初步证据基础。基于当前数据，HLX43有望为目前困境中的免疫治疗耐药NSCLC患者提供新的高效治疗选择。其“去化疗”的靶向递送模式和创新机制，可能改变未来的临床实践，也为后续的临床开发策略提供方向。

　　医脉通：作为一种广谱ADC，您如何看待HLX43未来的开发和应用路径？在您看来，该药物要实现在多瘤种中的广泛应用，还有哪些关键科学/临床问题需要优先探索？

　　王洁教授

　　从本次WCLC披露的I期研究数据来看，HLX43在免疫耐药人群、EGFR野生型肺腺癌人群等亚组中显示出更强的获益潜力。因此HLX43未来的开发方向，既可以聚焦于免疫治疗耐药人群，填补目前临床上最迫切的治疗空白，也具备向更前线治疗中特定分子亚型人群及脑转移人群拓展的可能性。

　　另一方面，HLX43的作用机制不仅局限于免疫检查点阻断，还依赖于拓扑异构酶I抑制剂载荷的直接杀伤作用及其可能引发的免疫原性细胞死亡（ICD）效应。从临床观察中可以发现，其疗效似乎与PD-L1表达水平并无相关性，无论PD-L1阳性还是阴性患者均能获得一定应答。这意味着，在未来的应用路径中，HLX43并不一定仅局限于高PD-L1表达人群，而是有机会在更广泛的人群中发挥作用，尤其是在 “免疫冷瘤”或免疫治疗获益不足的群体中，这可能是该药物最具差异化的价值所在。

　　当然，HLX43作为一种潜在的广谱ADC，要实现多瘤种的应用还需要解决几个关键问题。包括瘤内异质性和不同瘤种间的生物学差异，例如肿瘤对ADC的内化效率、药物转运机制的敏感性差异等，这些都需在未来临床试验中进一步验证。此外，合理布局联合治疗策略也至关重要。基于其双重机制，HLX43既可能作为单药在免疫耐药人群中获得突破，也可能与化疗、放疗甚至特定人群中的靶向药物或抗血管生成药物联合，有望进一步协同增效；但在追求疗效的同时，必须重视不良反应的管控。考虑到该药物兼具靶向毒性和免疫激活的双重机制，在联合方案设计中必须谨慎评估毒性叠加和作用路径重合等潜在风险，优先探索机制互补、毒性可控的组合，并致力构建可预测疗效和不良反应的模型，为个性化治疗提供依据。

　　总体来看，HLX43的前景广阔，一方面可作为免疫耐药后的有效单药选择，另一方面也具备向联合治疗和更早治疗线推进的潜力。本次WCLC数据为其确立了清晰的研发立足点，未来II/III期研究应着重优化给药剂量，探索优势获益人群和最佳治疗组合模式，进一步巩固其临床价值。

　　医脉通：据悉，HLX43已启动II期国际多中心研究，您认为多中心国际化研究在丰富证据、优化临床应用策略方面有哪些独特价值？在研究设计中需要重点关注哪些问题？

　　王洁教授

　　HLX43当前已经获批在中国、美国、日本、澳大利亚等国家开展针对NSCLC的国际多中心II期临床研究。该类创新药物早期开展国际多中心研究，不仅是监管审批的必要路径，更是拓展科学认知及全球适应证边界的重要方式。

　　国际多中心研究有助于全面验证HLX43的广谱抗肿瘤潜力。目前已公布的I期数据主要基于中国患者，而通过跨国临床试验，可进一步评估该药物在不同人群、不同瘤种中的疗效一致性与安全性特征，尤其能够检验其在包括高加索人种、非裔人种等多样化人群中的可重复性。

　　与此同时，国际多中心研究也是推动全球同步开发与获批的关键环节。当前全球药品注册日益强调“早期国际化”，海外监管机构对于当地人群疗效数据的要求也愈发严格。通过多国同步推进临床研究，有望显著缩短药品在不同市场上市的时间差，助力实现“中国创造、面向全球”的战略目标。

　　在研究设计方面，需重点关注以下问题：

　　适应证与入组人群的精准选择：鉴于HLX43已在NSCLC、胸腺癌等瘤种中显示出较高活性， II期研究应聚焦于这些“早期信号明确”的适应证，并综合考虑PD-L1表达水平、既往免疫暴露、EGFR等分子特征，制定分层入组标准；

　　剂量与管理策略的标准化：需在统一给药方案框架下，根据各国患者的体型与耐受性差异进行个体化调整，以保障试验的可比性与安全性；

　　主要终点的设置与监管协调：应全面考量不同监管机构对主要终点（如OS、PFS、ORR）、评估标准（RECIST v1.1 vs iRECIST）及生存随访要求差异，制定符合全球注册要求的试验方案；

　　生物标志物的协同探索：应在不同种族人群中系统探索以PD-L1表达水平为代表的生物标志， 并深入研究其与免疫原性特征、旁观者效应机制等的关联，从而识别有效的预测因子，为个体化治疗策略提供依据。

　　综上所述，国际多中心研究不仅能加速HLX43的全球开发进程，也有望为其成为“全球新”的PD-L1靶向ADC提供关键证据。而要实现这一目标，成功的关键在于精细的研究设计、严格的标准化实施和高效的跨区域协作。

　　结 语

　　HLX43的I期研究结果不仅证实了这款新型PD-L1 ADC在免疫耐药人群中的治疗潜力，也初步印证了其跨瘤种应用的广阔前景。从机制层面看，该药物突破了传统免疫治疗对肿瘤微环境的依赖，创新性地融合了免疫激活与直接杀伤双重机制，并借助“旁观者效应”有效克服了肿瘤PD-L1表达异质性带来的挑战。这一特性使HLX43有望为免疫“冷肿瘤”及免疫治疗获益不足的患者提供新的治疗选择，填补当前临床实践中的重要空白。

　　更为重要的是，HLX43的研发代表了一种肿瘤治疗范式的演进——既在免疫检查点抑制剂基础上，通过多机制整合进一步扩大免疫治疗的受益边界。未来，随着国际多中心II期研究的持续推进，这一模式有望在更广泛的人群和瘤种中得到验证与拓展。HLX43的出现，不仅体现了ADC技术与免疫治疗领域的深度融合，也可能为未来肿瘤治疗模式的优化与升级提供关键的科学依据和临床路径。

　　- 王洁教授 -

　　中国医学科学院肿瘤医院内科主任，协和医学院长聘教授

　　中国医学科学院肿瘤医院院长助理，中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长

　　主任医师，博士生导师

　　2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

　　国家“杰出青年”基金获得者

　　IASLC国际肺癌研究协会理事会成员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

　　中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

　　CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员

　　CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

　　中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

　　荣获国家科技进步二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等