食管癌是全球癌症相关死亡主要原因之一，初始不可切除局部晚期食管鳞癌（LAESCC）的标准治疗为根治性放化疗，但该方案5年总生存率低于30%，且超40%患者治疗后出现局部复发[1,2]。对于该类患者，临床亟需高手术转化率的新辅助治疗方案。近期，“卡瑞利珠单抗和尼妥珠单抗联合同步放化疗”作为初始不可切除LAESCC新辅助治疗的单臂Ⅱ期临床试验，显示该方案手术转化率高达86%，且安全性良好。日前，该研究成果正式发表于European Journal of Cancer（IF：7.1），引发关注[3]。为此，《中国医学论坛报》特邀该研究主要研究者（Leading PI）、中国科学技术大学附属第一医院钱东教授、与PI田界勇教授接受访谈，分享研究核心数据、解读研究亮点及临床意义。本文整理访谈精粹，以飨读者。

　　专家简介

　　钱东 教授

　　中国科学技术大学附属第一医院

　　（安徽省立医院）

　　肿瘤放疗科主任、主任医师

　　研究员、博士生导师

　　合肥市离子医学中心 副院长

　　安徽省放射医学工程实验室 副主任

　　中华医学会/中国医师协会 放疗分会 青委

　　中国抗癌协会放疗分会 委员

　　中国研究型医院学会放疗分会 委员

　　安徽省医学会放射肿瘤学分会 委员兼学术秘书

　　安徽省医学会肿瘤学分会 委员

　　安徽省抗癌协会放疗专委会/食管癌专委会 常务委员

　　安徽省卫生健康杰出人才/学术与技术带头人后备人选

　　天津市131创新人才

　　田界勇 教授

　　中国科学技术大学附属第一医院西区

　　（安徽省肿瘤医院）

　　胸部肿瘤外科主任、肺癌中心副主任、医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师、胸外科第二党支部书记

　　日本国立癌症研究中心访问学者

　　中国医师协会肿瘤学分会食管学组委员

　　中国转化医学联盟胸部肿瘤外科分会委员

　　安徽省医学会胸外科分会食管疾病组委员

　　安徽省医学会胸外科分会创伤学组委员

　　安徽省微创学会胸心外科专业委员会委员

　　安徽省抗癌协会食管癌专业委员会委员

　　安徽省全科医学会胸外科分会委员

　　中国胸外科医师协会安徽省胸外科医师分会委员

　　安徽省临床肿瘤学会胸部肿瘤外科专业委员会委员

　　安徽省临床肿瘤学会肿瘤科研与创新专业委员会副主任委员

　　2015年10月获得安徽省医学会举办的首届食管癌微创手术技术大赛冠军

　　2016年5月获得由中国医师协会胸外科医师分会主办的中国胸外科医师菁英手术技艺大赛腔镜食管组的全国冠军

　　2016年6月获得第24届ESTS年会ESTS-China Session-Best Presentation Award”

　　2020年12月受邀参加世界食管疾病大会并做主题发言

　　2023年度获E起爱胸外腔镜手术“热播大神”奖

　　钱东教授、田界勇教授访谈视频

　　Q1

　　首先，祝贺由您牵头开展的研究正式见刊European Journal of Cancer，请您介绍一下这项研究的开展背景及研究设计。

　　钱东教授：本研究聚焦食管鳞癌开展，核心原因在于中国食管癌患者中鳞癌占比超过85%，是最主要的病理类型[4]。初始不可切除的LAESCC由于肿瘤侵犯周围重要器官（如气管、大血管等）、或淋巴结受侵融合等，导致外科医生评估无法实现肿瘤完全切除，目前这部分患者的标准治疗是根治性同步放化疗。然而，该方案5年总生存率不足30%[1]，且复发率高，患者的长期生存和生活质量都不理想；而手术治疗若能实施，通常能为患者带来更优的生存获益。基于此，我们开展这项探索性研究，希望通过强效的转化治疗策略，为这部分患者争取手术机会，进而观察患者的生存获益情况，探索更优的治疗路径。

　　近年来，随着各类新型治疗药物的出现，尤其是免疫治疗与靶向治疗的发展，为这类患者带来了新的机会。因此在本研究设计上，我们在标准同步放化疗的基础上联合了两种药物——卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）和尼妥珠单抗（抗EGFR单抗）。这两种药物均有充分的前期应用背景：一方面，当前食管癌治疗已迈入免疫治疗时代，卡瑞利珠单抗联合化疗的ESCORT-1st研究已证实，其用于晚期食管鳞癌一线治疗时，客观缓解率（ORR）可达72.1%[5]，超过三分之二的患者可实现肿瘤退缩，若进一步联合放疗，预计肿瘤退缩率可进一步提升；另一方面，食管鳞癌患者中约50%-70%存在EGFR过表达[6-9]，因此联合靶向EGFR的抗体类药物进行治疗，理论上可能进一步增强肿瘤退缩效果。

　　本研究旨在探索通过“放化疗+免疫+靶向”的综合治疗，实现初始不可切除LAESCC疾病降期；待治疗结束后，对患者进行再次手术可行性评估，若提示可手术，则及时为患者实施根治性手术。总体而言，我们希望通过这项研究，为这类预后不佳的患者探索一条治疗革新路径，最终为这类患者争取更多生存可能。

　　Q2

　　请您详细解读一下本研究所取得的疗效和安全性结果。

　　钱东教授：我们在研究设计之初充分考虑了方案的有效性与安全性。在治疗药物的选择上，放化疗是不可切除LAESCC的标准治疗，卡瑞利珠单抗作为PD-1抑制剂针对免疫检查点发挥作用，加上尼妥珠单抗针对EGFR靶点抑制肿瘤细胞，三者联合从理论层面判断不会出现毒副反应的叠加。这正是我们最终确定采用“放化疗+PD-1抑制剂+EGFR靶点抗体”这一联合策略开展治疗的原因。

　　从研究结果来看，该联合方案的疗效十分显著：35例入组患者中，有31例实现了明显的疾病缓解（肿瘤退缩≥30%），手术转化率达到86%（30/35）。更重要的是，这些患者在获得手术机会后，R0切除率高达97%（29/30），这为后续生存获益奠定了关键基础。同时，该方案的安全性良好，患者的整体身体状况能够耐受手术。

　　当然，研究中也观察到一些需要重点关注的安全性信号。一方面是皮疹不良反应：超过10%（5/35）的患者出现1-2级皮疹，另有1例患者发生4级皮疹，经规范对症治疗后均实现病情控制。这提示我们，多药联合治疗可能引发新的安全性事件，后续临床推广该方案时，必须加强这类不良反应的监测。另一方面，研究期间有2例患者在新辅助治疗阶段出现食管瘘，通过置管营养支持治疗后，患者仍顺利完成后续手术且恢复良好。这提示对于肿瘤已合并深溃疡、或肿瘤侵犯血管较深的患者，可能不适合接受这类高强度治疗。

　　Q3

　　本研究中86%（30/35）的患者成功转化为可手术状态，R0切除率高达97%（29/30），这对初始不可切除LAESCC的临床实践具有怎样的意义？

　　田界勇教授：作为一名胸外科医生，我非常荣幸能参与这项研究。食管癌是我国高发的恶性肿瘤，我们安徽地区也属于该疾病的高发区域。临床实践中初诊食管癌患者有一半以上已处于局部晚期或出现转移。对于这部分患者，我们希望通过新辅助治疗或转化治疗，让他们获得手术机会或是能更好地接受手术治疗。

　　我们首先需要明确转化治疗与新辅助治疗的区别：转化治疗的关键在于将初始评估为“不可切除”的肿瘤转化为“可切除”状态；而新辅助治疗是通过术前干预使“可切除”肿瘤转化为“更易切除”的状态，是治疗的优化。因此，二者在治疗目标、适用阶段及治疗强度上均有不同。

　　本项研究采用的是“同步放化疗+免疫治疗+靶向治疗”的联合手段，从结果来看，手术转化率高达86%（30/35），接受手术患者的R0切除率达到97%（29/30），病理完全缓解（pCR）率也达到37%（11/30），达到了理想的治疗效果。

　　在手术安全性方面，该联合治疗方案并未增加手术难度，也未明显增加围手术期并发症的发生风险。在30例手术患者中，仅2例出现术后肺炎，1例发生术后吻合口瘘，总体安全性表现良好。

　　当前，我国食管癌新辅助治疗或转化治疗仍以同步放化疗或单纯化疗为标准手段。近年来，“免疫治疗+化疗”的联合方案在临床中逐步开展，且已初步显示出良好的疗效。基于此，我们希望进一步探索更多新的、强效治疗方案，以期为患者提供更优的治疗策略。也期待未来有更多多中心随机对照试验（RCT）的结果公布，以进一步验证本研究的结果。

　　Q4

　　探索性分析提示肿瘤微环境中CD8+T细胞的变化与疗效相关，这是否为未来筛选优势人群提供了潜在生物标志物（biomarker）？团队是否有下一步研究计划？

　　钱东教授：当前肿瘤治疗已迈入分子精准诊疗时代，鉴于不同患者对同一治疗方案的应答存在个体差异，因此肿瘤免疫微环境的动态变化是我们本次研究重点探索的方向。

　　食管癌的新辅助治疗，本身是开展biomarker探索研究的理想模型，原因在于治疗全程中，我们可在不同阶段（治疗前、新辅助治疗后、患者接受手术后）获取标本，通过分析这些不同阶段关键指标的动态变化，我们可以清晰判断肿瘤对治疗的应答情况。

　　我们的研究结果显示，这种新辅助联合治疗方案能够显著改善肿瘤免疫微环境。最显著的特征是，肿瘤微环境中CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）、GZMB+CD8+T细胞浸润程度明显增加；同时，免疫微环境中的一些负向调控因素，如FOXP3+Treg细胞（调节性T细胞）密度显著降低。这些变化提示该联合治疗方案可能增强抗肿瘤免疫应答的激活效应，这也为我们未来开展维持治疗提供了更多信心。

　　当然，以上结论是基于本研究的初步探索结果，未来还需要进一步开展工作，探索如何提前判断患者的预后分期与分型，以实现更精准的治疗。

　　Q5

　　这项成功的Ⅱ期研究为初始不可手术食管癌患者带来了新希望。您如何看待这种联合模式在未来食管癌治疗中的应用前景？

　　钱东教授：我们的探索性研究取得了较为理想的结果：采用“卡瑞利珠单抗+尼妥珠单抗+同步放化疗”联合治疗模式后，85%以上的患者实现了疾病降期并获得了手术机会，不仅验证了该方案的初步有效性，更重要的是为未来食管癌转化治疗格局提供了一个可探索的方向。

　　在以往的治疗模式中，这类初始不可切除的LAESCC患者只能接受根治性放化疗，我们在与患者沟通预后时常常面临困境，该方案下仅约30%的患者可获得长期生存，多数患者会在2至3年内出现疾病进展或复发；而食管癌一旦发生进展与复发，患者预后通常不佳。因此，本研究的治疗策略，可以为患者带来新的治疗思路：通过这样的综合治疗为患者争取手术机会，探索更优生存获益的可能。这是一个具有重要临床意义的提示，为初始不可切除LAESCC的治疗提供了治疗策略转变的思路拓展。

　　当然，我们的研究仍存在需要完善的地方，后续还有多项工作要推进：首先，目前本研究中位随访时间为18.5个月，虽已观察到整体人群1年无进展生存率（PFS率）达67%，显著高于同步放化疗的历史数据，但患者2年、3年乃至5年的长期生存获益情况，仍需延长随访时间进一步明确；其次，本研究为单中心探索性设计，结果的外推性仍需大样本前瞻性RCT验证。我们希望这一有前景的治疗模式能得到多中心验证，团队后续计划开展多中心、大样本的RCT，直接对比该联合方案与传统同步放化疗的生存获益差异。同时，我们也将基于分子标志物开展深入研究，进一步筛选出最适合该方案的患者人群，实现更精准的个体化治疗。

　　未来，食管癌治疗模式的优化仍有较长的路要走，这一联合方案能否真正改变当前初始不可切除LAESCC的治疗格局，仍需更多高质量研究持续探索与验证。

　　Q6

　　未来针对该方案的进一步推进，我们还有哪些工作要做？

　　钱东教授：当前国际上针对初始不可切除LAESCC的探索性研究开展得并不算多。中国医科院肿瘤医院去年曾发表过一项类似研究，但其治疗方案与本研究不同：该研究在同步放化疗基础上联合免疫治疗，未加入靶向治疗，手术转化率为66.7%（20/30）[10]。在我们所开展的这项研究中，手术转化率达到了86%（30/35），推测可能是靶向治疗的加入进一步提升了疾病降期率。值得借鉴的是，中国医科院肿瘤医院研究中采用的是先放化疗后免疫的治疗方式，在放化疗结束后序贯免疫联合化疗治疗2个周期，这种方案或许能为患者带来更优的远期生存获益。

　　基于这些不同研究的特点，我们认为未来在设计研究时，需要充分整合各研究的优势，通过合作优化研究方案，不仅是为患者争取更多手术机会，最终目标是要让患者活得更长、治愈率更高。我们希望国内多个大型医疗中心能共同关注这一方向，探讨开展多中心合作研究的可能性，进而推动该类治疗方案在临床实践中的细节落地与推广，最终验证其能否成为初始不可切除食管鳞癌新的标准治疗方案。

　　结语

　　本研究针对初始不可切除LAESCC这一临床难题，探索“卡瑞利珠单抗+尼妥珠单抗+同步放化疗”强效转化治疗方案，不仅为患者带来了宝贵的手术机会和生存希望，也为当前临床实践提供了治疗新路径。未来，期待更多高质量临床研究推动从“治疗模式创新”到“精准个体化治疗”的跨越，最终为广大食管癌患者带来更显著的生存获益。