塔拉妥单抗无疑是近年来SCLC治疗的突破性药物。作为一种靶向DLL3的T细胞衔接器，塔拉妥单抗因其在SCLC患者中突破性的疗效，基于DeLLphi-301研究，FDA于2024年5月加速批准其用于含铂化疗失败的SCLC的治疗。在2025年ASCO年会上，Ⅲ期临床研究DeLLphi-304再度确证了塔拉妥单抗二线治疗SCLC的疗效。而在刚刚结束的WCLC年会上，塔拉妥单抗聚焦中国3线及以上SCLC患者的临床研究DeLLphi-307也重磅公布，为塔拉妥单抗用于中国后线SCLC患者的疗效和安全性再添力证。本期有幸邀请到DeLLphi-307研究的Leading PI，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的褚倩教授，从研究者角度为我们深入剖析DeLLPhi-307研究对于中国SCLC患者的价值和意义。

　　背景介绍

　　在肺癌的各种组织类型中，SCLC始终以恶性程度高、侵袭能力强、进展速度快的特点，成为临床治疗中极具挑战性的难题，导致SCLC患者的生存不容乐观。尤其对于ES-SCLC患者而言，尽管免疫联合化疗一线治疗显著改善患者生存，但在一线治疗后，后续治疗仍处于极大困境：治疗选择有限，基本以化疗为主，且疗效不尽如人意，ORR仅有20%~30%，中位OS仅6~9个月。多数患者仍面临着无药可用的尴尬局面，亟需更高效、更安全的新型治疗手段打破僵局。

　　塔拉妥单抗是一种靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE），可同时结合肿瘤细胞表面的DLL3抗原和T细胞上的CD3受体，在不依赖MHC Ⅰ的情况下，激活T细胞并定向引导其特异性杀伤表达DLL3的肿瘤细胞。DLL3在约85%~96%的SCLC患者的肿瘤细胞表面高表达，而在正常细胞表面表达极低，是SCLC高度特异性的靶向位点。

　　研究设计

　　DeLLphi-307是一项聚焦中国SCLC人群的前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期临床研究，纳入既往接受过含铂化疗和至少一种其他治疗的ES-SCLC患者，允许无症状脑转移患者入组；入组患者接受塔拉妥单抗治疗。主要终点为BICR评估的ORR，次要终点包括DOR、DCR、PFS、OS和安全性（图1）。

　　图1 研究设计

　　研究结果

　　基线特征

　　研究共纳入31例患者，84%为男性；3线患者占比为71%，4线及以上患者占比29%。入组时伴有脑转移及肝转移的患者比例分别为35%及45%；所有患者既往均接受过PD-(L)1抑制剂治疗（图2）。

　　图2 患者基线特征

　　疗效结果

　　肿瘤缓解情况：

　　确认的ORR为39%，DCR为61%；

　　中位DOR尚未达到，数据截止时92%的缓解患者仍在持续反应中；

　　中位至缓解时间为1.3个月。

　　图3 肿瘤缓解情况

　　患者生存：

　　截止至2025年3月28日，PFS和OS中位随访时间分别为2.8个月和3.8个月，生存数据整体尚不成熟（图4）：

　　中位PFS为2.9个月（95%CI：1.4-NE）；

　　中位OS尚未达到（95%CI：NE-NE）。

　　进一步延长随访将提供患者生存获益的更多信息。

　　图4 患者PFS及OS

　　安全性结果

　　患者最常见≥3级TEAE为淋巴细胞减少（16.1%）、中性粒细胞减少（12.9%）、低钠血症（12.9%）及白细胞减少（9.7%）；≥3级TRAE发生率为25.8%，未出现新的安全性信号。

　　22.6%的患者因TRAE导致剂量降低或中断，没有患者因TRAE导致治疗终止（图5）。

　　图5 安全性汇总

　　细胞因子释放综合症（CRS）：

　　CRS发生率为87.1%，均为1-2级，无≥3级CRS发生，主要发生在首次和/或第二次塔拉妥单抗给药后。

　　CRS通过支持治疗及皮质类固醇基本即可管理，很少用到额外的干预措施。研究中所有CRS事件均得到解决，中位至解决时间为2天（图6）。

　　图6 CRS发生时间及管理

　　免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)：

　　无ICANS发生。

　　研究结论

　　塔拉妥单抗在中国3线及以上ES-SCLC展示出令人鼓舞的疗效及可控的安全性，支持塔拉妥单抗作为中国经治SCLC患者的新治疗选择。

　　研究者点评

　　塔拉妥单抗作为是一种靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE），可同时结合肿瘤细胞表面的DLL3抗原和T细胞上的CD3受体，激活T细胞并定向引导其特异性杀伤表达DLL3的肿瘤细胞。而因其独特的作用机制，塔拉妥单抗在SCLC治疗中同时展现出靶向治疗和免疫治疗的双重特点：缓解率高，精准低毒（靶向治疗特点）；持久缓解，长期生存（免疫治疗特点）。

　　在已公布的Ⅱ期临床研究DeLLphi-301中，塔拉妥单抗治疗3线及以上SCLC患者获得ORR 40%、中位DOR 9.7个月、中位OS 15.2个月的优秀结果，FDA基于此加速批准塔拉妥单抗用于含铂化疗失败的SCLC的治疗。对于2线SCLC患者，全球多中心Ⅲ期临床研究DeLLphi-304也已取得阳性结果，再度证实了塔拉妥单抗令人惊喜的疗效（塔拉妥单抗 vs 化疗，mOS: 13.6个月 vs 8.3个月，HR：0.6（0.47-0.77）；ORR：35% vs 20%； mDOR：6.9个月vs 5.5个月）及安全性（塔拉妥单抗 vs 化疗，≥3级TRAE：27% vs 62%）。为探索塔拉妥单抗对于中国3线及以上SCLC患者的疗效及安全性，我们开展了一项针对中国SCLC人群的桥接试验—DeLLphi-307研究，在中国12家中心共入组31例患者，早期结果显示在多线耐药的SCLC患者中确认的ORR达到了39%，再度验证了塔拉妥单抗良好的抗肿瘤能力；生存数据目前尚不成熟，未来随着随访时间的延长，相信生存方面塔拉妥单抗也将为患者带来更多获益。

　　因药物作用机制，细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)是CAR-T、TCE这类药物应用中所特殊关注的AE。在DeLLphi-307研究中，CRS的发生率为87.1%，均为1-2级；无ICANS发生。从目前研究中积累的经验来看，CRS有以下几个特点：

　　可预测：绝大部分CRS发生在塔拉妥单抗首次和/或第二次塔拉妥单抗给药后；

　　可管理：绝大部分CRS为1-2级，基本通过支持治疗及皮质类固醇管理，较少用到其它的干预措施（例如托珠单抗，血管加压药等）；

　　可恢复：CRS事件基本都可逆转、恢复。

　　相信随着临床经验的积累，临床医生对于CRS、ICANS的管理措施将不断优化，管理信心也将不断加强，为TCE药物在临床中的安全应用保驾护航。

　　展望未来，塔拉妥单抗在SCLC的探索全线覆盖，全人群探索，有望颠覆SCLC整体治疗格局。基于DeLLphi-307和DeLLphi-304研究，塔拉妥单抗治疗3线及以上SCLC，治疗2线SCLC的适应症申请已被国家药品监督管理局药品审评中心受理，未来将成为后线SCLC治疗新标准。而在广泛期一线SCLC，局限期SCLC人群，塔拉妥单抗也正在积极探索，期待可惠及更多SCLC患者，推动整个SCLC治疗领域的发展，塑造SCLC治疗新格局（图7）。

　　图7 塔拉妥单抗治疗SCLC研究布局