胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，目前常规治疗方案效果仍不理想。由于既往研究多基于欧洲人群，东亚人群胶质母细胞瘤（EAS-GBM）在分子层面的特征及其对治疗的反应模式长期缺乏系统认知。

　　为推进针对东亚人群的GBM精准治疗，中山大学肿瘤防治中心牟永告教授团队联合多家国内外科研机构，在国际权威期刊《细胞》（Cell）杂志子刊《细胞医学报道》（Cell Reports Medicine）上发表了一项重要研究“东亚人胶质母细胞瘤患者的基因组和免疫组学图谱绘制与分析”。该研究整合了迄今最大规模的东亚GBM患者队列（共367例），首次全面解析了东亚人群特有的分子图谱，为胶质母细胞瘤的精准诊疗策略提供了新的理论支撑和突破方向。

　　研究简介

　　GBM是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，也是原发性脑癌相关死亡的主要原因。当前的标准治疗方案包括手术、化疗和放疗，但患者预后仍然很差，中位生存期有限。近年来，免疫治疗等新策略在GBM中的应用不断探索，但迄今尚未显著改善临床结局。

　　目前对GBM分子特征的认识，主要基于以欧洲裔人群为主的研究队列。这些研究初步建立了基于转录组的分子分型系统，但其是否适用于其他人群（如东亚人群）尚不明确。由于不同人群在遗传背景、环境暴露等方面存在差异，GBM的驱动基因、分子亚型分布及治疗反应可能存在异质性，因此，专门针对东亚人群GBM的大规模系统性研究极为必要。

　　本研究旨在填补这一空白，通过整合了癌症基因组图谱（TCGA）、中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）以及中山大学肿瘤防治中心神经外科的临床病例资源，对367例东亚人群胶质母细胞瘤样本开展了全外显子组测序（183例）和转录组分析（258例），并借助单细胞测序与免疫组化技术进行实验验证。研究进一步将所得数据与欧洲TCGA队列进行跨种族基因组对比，通过多维度分析，首次系统构建了东亚胶质母细胞瘤患者的精准分子图谱。

　　本研究有以下几点核心发现：

　　提出东亚GBM四大独特亚型（中肿分型）：包括增殖型（CCNE1/MYC通路激活）、神经突触型（基因组稳定）、代谢型（脂质代谢活跃）以及免疫调节型（占比34%）。

　　发现与欧洲人群的关键差异：东亚人群胶质母细胞瘤在分子亚型构成和驱动因素上与欧洲人群存在显著不同，尤其缺乏典型的EGFR驱动亚型，且EGFR扩增率极显著更低。

　　识别两类特色亚型：

　　免疫调节型：占比达34%，呈现“热肿瘤”特征，表现为高免疫细胞浸润及IFN-γ信号激活，该亚型患者对免疫治疗响应更佳，生存期显著延长。

　　神经突触型：基因组稳定，为东亚人群另一特色亚型。

　　这些发现为基于人群特征和分子亚型的胶质母细胞瘤精准治疗策略提供了重要依据。

　　东亚和欧洲胶质母细胞瘤亚型比对示意图及免疫评分

　　研究还分析了每种分子亚型的免疫学特征。结果显示免疫调节性胶质母细胞瘤中免疫细胞浸润、激活和炎症因子水平的表达均高于其他亚型。增殖型标记基因，包括DLL3、NKX2-2、OLIG2、PDGFRA和ASCL1，在免疫调节型胶质母细胞瘤中表现出相反的趋势，表达最低。我们还发现，人类白细胞抗原（HLA）基因在四个东亚GBM亚型中的表达不同。免疫调节型胶质母细胞瘤通常具有最强的免疫提呈潜力（包括HLA-A、HLA-B和HLA-C和HLA-DR等基因表达显著升高）。免疫调节性GBMs还具有最高的IFN-γ/T细胞炎症基因表达谱（p<0.01），这在多种癌症的临床试验中被证明是预测免疫检查点抑制剂（ICB）治疗反应的可靠依据。

　　东亚胶质母细胞瘤免疫系统激活和免疫检查点特征的差异

　　研究证实，尽管东亚与欧洲人群的胶质母细胞瘤在诸如TP53、ATRX、PTEN及EGFR等关键驱动基因上存在广泛的共同突变特征，但特定基因的突变频率呈现出显著的人群差异。值得注意的是，在异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型患者中，NF1基因在东亚人群中的突变频率显著高于欧洲人群（23%对12%），而ATRX突变频率则明显较低（6%对12%。同时，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，EGFR基因突变在东亚患者中的发生率也低于欧洲患者（东亚15%对欧洲25%。这些结果提示，虽然不同人群的胶质母细胞瘤存在共同的致病基因基础，但EGFR等关键基因在东亚人群中的激活机制可能存在差异，这一发现对针对东亚人群的特异性治疗策略具有重要意义。

　　东亚与欧洲胶质母细胞瘤不同亚型之间的单核苷酸变异（SNV）差异

　　基于上述发现，研究团队进一步探索了利用鉴定出的亚型特异性蛋白标记物（如DLL3、GRM3、CD44）开展病理分型的可行性，并评估了不同亚型对现有疗法（化疗、放疗和免疫治疗）的响应差异，结果显示神经突触亚型和免疫调节亚型胶质母细胞瘤患者在接受化疗后预后得到改善，而其他亚型则没有获益。

　　对在中山大学肿瘤防治中心接受ICB治疗的14例东亚胶质母细胞瘤患者进行分析发现：免疫调节亚型患者对PD-1抑制剂响应显著，不仅生存期延长，还观察到持续超过27个月的完全缓解案例。这些结果为显著延长特定亚型患者的生存期提供了明确的临床路径。

　　本研究通讯作者、中山大学肿瘤防治中心神经外科主任牟永告表示，该研究基于CGGA数据库、TCGA数据库及SYSUCC队列“首次构建东亚人群特异性GBM分子分型体系，揭示34%的免疫调节亚型患者对PD-1抑制剂显著响应，并通过鉴定DLL3/CD44等蛋白标记物实现病理快速分型，为突破东西方疗效差异、推动精准免疫治疗提供了转化路径。

　　中山大学肿瘤防治中心神经外科牟永告主任医师、首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士、中山大学肿瘤防治中心神经外科陈忠平教授、哈佛大学医学院（HMS）生物化学和分子药理学终身教授Jean J Zhao和Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院医学副教授Rameen Beroukhim为本研究的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心神经外科钟升主治医师为第一作者，西安交通大学附属红会医院武波博士、Dana-Farber癌症研究所Davy Deng博士、柏林夏里特医学院Frank Dubois教授为并列第一作者。

　　研究者简介

　　牟永告

　　通讯作者

　　中山大学肿瘤防治中心神经外科主任、一级主任医师、博士生导师，胶质瘤单病种首席专家。中国临床肿瘤学会（CSCO）神经系统肿瘤专家委员会主任委员、中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员、广东医学会神经外科分会候任主任委员、中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员、中国脑转移瘤综合诊疗协作组副组长。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省/广州市科技攻关重大项目等十余项科研项目。发表学术成果100余篇。广东省医学科技一等奖1项，发明专利4项，实用新型专利16项。人民日报第六届“国之名医-卓越建树”奖。

　　陈忠平

　　通讯作者

　　中山大学肿瘤防治中心神经外科创科主任，二级教授、主任医师、博士生导师，胶质瘤资深首席专家。中国名医百强榜“脑胶质瘤手术Top 10医生”；王忠诚神经外科医师奖（2006年学术奖）；中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会（第一、二、五届）主任委员；中华医学会神经外科分会神经肿瘤专业委员会第一届委员；中国医师协会神经外科医师分会神经肿瘤专业委员会第一届委员；广东省/广州抗癌协会神经肿瘤专业委员会第一届主任委员；广东省神经外科学会第七、届八副主任委员；Glioma主编。

　　钟升

　　第一作者

　　中山大学肿瘤防治中心神经外科主治医师、博士后。哈佛大学-吉林大学联合培养临床医学八年制博士，哈佛大学医学院生物医学信息学硕士。在Cell Report Medicine、BMC Medicine、Journal of Neurosurgery等杂志累计发表一作论文30余篇；H-index:17；Google scholar citation:700+。Brain、BMC Cancer、Biomedical Pharmacology等期刊审稿人。主持国家自然科学基金、广东省区域联合基金各一项。

　　通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 赵现廷 陈鋆 文朝阳 周昕熙