胡维亨教授:从结构创新到临床突破,瑞康曲妥珠单抗助力HER2突变晚期NSCLC精准前行
目前,中国自研新一代靶向HER2抗体偶联药物(ADC)瑞康曲妥珠单抗,凭借关键性HORIZON-Lung研究亮眼成果,已正式获国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗存在HER2(ERBB2)激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,开启我国HER2突变晚期肺癌精准治疗新篇章。
为此,《中国医学论坛报》特邀北京大学肿瘤医院胡维亨教授接受访谈,解析HER2突变晚期NSCLC治疗领域ADC的发展,探讨HORIZON-Lung研究价值、阐述瑞康曲妥珠单抗的结构创新以及临床应用。本文整理访谈精粹,以飨读者。
专家简介
胡维亨 教授
北京大学肿瘤医院
医学博士 副主任医师
北京大学肿瘤医院 胸内二科
主要研究方向为肺癌的个体化诊断和治疗
Fred Hutchinson Cancer Center 访问学者
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分会委员
中国女医师协会药学专委会委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会委员
北京癌症防治协会科普教育委员会副主委
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会委员
北京慢病学会分子靶向治疗专委会常委
胡维亨教授访谈视频
破局立新:ADC重塑HER2突变晚期NSCLC治疗格局
Q1
随着对HER2突变NSCLC研究的深入和新型抗肿瘤药物的不断涌现,尤其是ADC药物的研发和应用,为这一领域的治疗带来了新的曙光。请您谈谈ADC的出现如何改变了HER2突变NSCLC的治疗格局?
胡维亨教授:当前,HER2突变晚期NSCLC的标准治疗仍是参考无驱动基因突变NSCLC的治疗策略,即化疗和免疫治疗,但疗效十分有限,化疗有效率低且毒副作用较大,免疫治疗也难以带来显著获益。传统的靶向HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或单克隆抗体,虽在乳腺癌等其他癌种中表现优异,但直接用于肺癌时疗效却不尽如人意,HER2突变肺癌治疗领域依旧缺乏高选择性、高效低毒的治疗选择。
ADC的出现,打破了HER2突变NSCLC缺乏有效靶向治疗的困境。靶向HER2 ADC德曲妥珠单抗凭借DESTINY-Lung系列研究成果,为HER2突变晚期NSCLC患者带来良好的治疗效果。同时,以往对HER2突变晚期NSCLC的治疗目标多局限于“控制病情进展”“维持肿瘤不进一步增大”,而ADC的应用让“实现肿瘤深度缩小、逆转疾病进展”成为可能。这种治疗目标的转变,将进一步转化为患者疾病控制时间的延长,以及因肿瘤负荷降低带来的生活质量改善。
基于相关研究突破成果,靶向HER2 ADC现已成为权威指南推荐的HER2突变晚期NSCLC患者后线标准治疗方案,重新定义了HER2突变NSCLC的临床治疗路径。此外,研究者正积极探索靶向HER2 ADC的应用边界:一方面针对治疗线序前移,探索其在一线治疗、新辅助治疗及辅助治疗等更早阶段的应用潜力;另一方面针对人群拓展,探索其在HER2扩增等更广泛患者人群中的治疗获益。更重要的是,ADC所引领的治疗理念正在扩展到更广泛的靶点领域,HER2 ADC的研发和临床应用经验,也为其他靶点靶向药物的开发提供了重要参考与借鉴。
匠心独运:瑞康曲妥珠单抗结构创新与优势
Q2
作为新一代靶向HER2 ADC,瑞康曲妥珠单抗在结构设计中进行了三大创新。您认为这些独特的结构要素如何赋予瑞康曲妥珠单抗更强的抗肿瘤活性、更好的稳定性和安全性?
胡维亨教授:瑞康曲妥珠单抗作为一款国产自主研发的HER2 ADC药物,其结构设计上的创新是其疗效与安全性的基石。ADC由三个核心成分构成:精准识别靶点的抗体、杀伤肿瘤的细胞毒性载荷以及连接二者的连接子,瑞康曲妥珠单抗正是在分子结构设计上进行了多重优化。
其一,在载荷方面,它采用了新型拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康,细胞毒性更强(具有更低的IC50值),能够以更少的药物剂量实现高效杀伤;同时其药物脂溶性与透膜性也更好——更好的脂溶性有助于药物穿透血脑屏障,对控制肺癌脑转移具有重要临床意义;而更强的透膜性则显著增强了“旁观者效应”,能有效清除肿瘤内部异质性的细胞群体。
其二,瑞康曲妥珠单抗的载荷与连接子结合处创新性地引入了手性环丙基结构,极大地提升了连接稳定性,减少了毒性载荷在血液循环中“意外脱落”的风险。其在一个用药周期内(21天)的血浆载荷释放率低于1%,由此显著提高了药物安全性。
其三,在药物抗体比(DAR值)的设计上,瑞康曲妥珠单抗DAR值为6,并非盲目追求最高载药量。一方面,其载荷的杀伤效率足够高,无需通过过高的偶联数量即可保证强力的抗肿瘤效果,临床前研究也证实,在同等剂量下,瑞康曲妥珠单抗可发挥与同类药物相当的旁观者效应和抑瘤效应;另一方面,该设计结合亚洲患者个体特征,降低了因载荷总量过高而产生的毒性风险。最终,这一DAR值设计在保持药物卓越疗效的同时,为其构建了更好的安全性窗口。
整体来说,瑞康曲妥珠单抗从结构源头实现了“高效低毒”的设计目标,为其在临床应用中发挥优势奠定了坚实的基础。
循证领航:HORIZON-Lung研究彰显国产ADC临床价值
Q3
基于HORIZON-Lung研究关键成果,瑞康曲妥珠单抗快速获批HER2突变晚期NSCLC二线治疗适应症。您如何看待这款新一代靶向HER2 ADC具体的应用价值?您认为其快速获批对临床实践具有哪些意义?
胡维亨教授:在今年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布HORIZON-Lung研究数据令人瞩目:独立审查委员会(IRC)评估的ORR达到74.5%,中位PFS为11.5个月,12个月的PFS率为48.6%,12个月的OS率达到88.2%,展现出明确的生存获益趋势,表明疗效能够有效转化为患者的长期生存获益。
该研究中的亚组分析进一步揭示了其在复杂临床情境中的价值。对于基线存在脑转移的患者,其ORR高达87.5%,中位PFS达到11.3个月,这一优异表现与其载荷分子良好的脂溶性和透膜性密切相关,为这类难治患者提供了新的希望。此外,对于既往接受过HER2 TKI治疗的患者,该药仍能保持较好疗效,提示两者无交叉耐药风险,为临床序贯治疗策略提供了重要依据。
在安全性方面,中位随访14.2个月的数据证实了瑞康曲妥珠单抗的良好安全性。间质性肺病(ILD)是ADC治疗中备受关注的不良反应,而该研究中ILD发生率为8.5%,因不良反应导致的停药率仅为2.1%,确保了患者能够持续接受治疗从而实现生存获益。
瑞康曲妥珠单抗的快速获批对临床实践具有多重意义。首先,它为这类患者提供了强有力的后线治疗选择,填补了临床对精准靶向治疗的需求缺口;同时,作为国产原研药物,其上市有望进一步提高HER2靶向治疗的可及性,帮助降低患者的医疗负担,让更多患者能够切实受益于精准治疗。此外,该药物的关键研究数据主要基于中国人群生成,这些数据更贴近国内临床实际情况,为国内医生制定用药方案提供了更具参考价值的依据。
目前,瑞康曲妥珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC一线治疗的多中心Ⅲ期研究已经启动,将直接头对头比较当前“化疗联合免疫治疗”的标准一线方案,期待该研究顺利进行,未来若能取得积极结果,将有望改变一线治疗格局。
结语
瑞康曲妥珠单抗获批用于HER2突变晚期NSCLC的二线治疗,标志着该类患者迎来了首个国产ADC治疗选择。其凭借卓越的疗效和良好的安全性,不仅为患者带来了新的生存希望,也推动了我国肺癌精准治疗的发展进程,展现了国产创新药物在全球肿瘤治疗领域的重要价值。
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