MAC药物是什么？

　　MAC（Molecular Glue–Antibody Conjugate）是一类新型偶联药物，其基本结构由分子胶类降解剂（molecular glue）通过连接子（linker）偶联至抗体（antibody）上构成（见图1）。

　　图1

　　MACs：克服ADC与分子胶的局限

　　分子胶的短板

　　在上一期行研专栏文章中，我们提到以PROTAC和MGD为代表的TPD类药物的重要进展在于突破了以往难以成药的区域，为潜在靶点的探索打开了大门 。但这类药物本身也有一定的局限性，以分子胶为例 ：

　　较差的组织特异性；

　　半衰期短；

　　脱靶效应等。

　　传统ADC药物的瓶颈

　　尽管ADC技术已取得重大进展，但其使用细胞毒性药物作为载荷仍存在显著限制：

　　这些细胞毒载荷需要较高浓度及长时间暴露才能有效杀伤细胞；

　　一旦释放后，便缺乏靶向特异性，对正常细胞产生毒性；

　　此类载荷的毒性往往高于常规化疗药物，且多数来源于天然产物，使得发现与开发新载荷困难；

　　当前可选择的细胞毒性载荷种类有限，导致创新性载荷匮乏。

　　MAC的破局

　　新型ADC药物MAC应运而生。MAC通过整合分子胶与ADC的优势，有效克服两者的局限：

　　由于分子胶被偶联至抗体上，可实现精准递送至肿瘤细胞内部，显著提升靶向性并减少脱靶效应；

　　抗体还可增强分子胶在细胞内的摄取效率并延长其体内半衰期；

　　与游离分子胶相比，MAC在显著降低系统暴露浓度的同时，仍能实现等效的降解活性，从而拓宽治疗指数（Therapeutic Index）、提高耐受性并减少不良反应；

　　MAC结合了分子胶的底物选择性与抗体的抗原特异性，实现“双重精准靶向”——即对肿瘤细胞的双层特异识别，同时最大限度降低脱靶风险。

　　凭借上述特征，MAC被认为是极具潜力的下一代治疗模式，代表了靶向蛋白降解与抗体偶联技术融合的新方向。

　　MACs 的作用机制

　　MAC的作用机制在早期步骤上与传统ADC相似，但在细胞杀伤机制上存在根本区别。

　　1

　　结合阶段

　　MAC中的单克隆抗体首先识别并结合癌细胞表面的特定抗原；

　　2

　　内吞与释放

　　结合后，MAC通过受体介导的内吞进入细胞，形成内体结构；

　　3

　　裂解与释放

　　在溶酶体中，连接子被降解，释放出活性分子胶；

　　4

　　降解机制

　　分子胶在细胞质中诱导E3泛素连接酶与特定底物蛋白近距离结合，促使底物发生泛素化并被26S蛋白酶体降解；

　　5

　　细胞死亡

　　目标蛋白的降解最终导致癌细胞凋亡或功能性死亡（见图2）。

　　与传统ADC“细胞毒杀”不同，MAC通过催化性降解实现“以降代杀”，代表了抗体偶联药物机制的质变。

　　图2

　　DAC与MAC的对比

　　那么Payload以PROTAC为主的DAC和从中衍生出的MAC有什么异同之处呢？

　　随着分子胶项目进入临床前后期，其潜在的系统毒性问题可通过组织特异性抗体递送得到缓解。因此，分子胶领域正在借鉴ADC与DAC的成熟设计原则（如连接化学与偶联技术），开发以分子胶为payload的抗体偶联物（MAC）。这一策略实现了分子胶降解机制与抗体精准递送的完美融合，被视为未来靶向蛋白降解治疗的关键发展方向。

　　MAC相关管线

　　目前全球MAC药物在研管线在10条左右，其中Orum为该领域的代表，相关管线已进入临床。可惜的是，4月28日，Orum Therapeutics 宣布对公司产品管线进行战略性更新，终止对ORM-5029的进一步临床开发。但是Orum 并未放弃MAC方向，另两条管线ORM-1153和ORM-1023还在继续研发，其中ORM-1153正在临床1期阶段。

　　走在该领域前沿的公司还有Immunwork、Kintor/Medilink、Legochem、Novartis等，但都尚处于临床前研发阶段。

　　随着Orum等标杆企业的管线推进，MAC技术正由概念验证走向早期产业化阶段。未来3–5年内或将迎来首个MAC临床结果，标志该领域从理论走向应用。

　　MAC的兴起正重新定义抗体偶联药物的创新逻辑，而皓元医药在载荷合成与生物偶联领域的长期积累，以及在小分子降解剂领域丰富的成功案例，使其能够率先助力全球客户布局这一新兴赛道。