手性茚醇，尤其是3-芳基茚醇，是多种药物和生物活性分子的关键手性砌块，广泛存在于天然产物和手性药物分子中，如抗抑郁药(+)-茚达曲林、降压药伊林达隆、雌激素受体调节剂OS-689和具有抗骨质疏松功效的天然产物(+)-isopaucifloral F等。近日，浙江九洲药业严普查团队与南开大学元素有机化学全国重点实验室谢建华教授课题组合作，在该领域取得了突破，使用6-咔唑修饰的手性Ir-SpiroPAP催化剂，实现了3-芳基茚酮的不对称氢化反应，以高产率(最高98%产率)、高对映选择性(最高95% ee)和高效率(7200 TON)获得手性茚醇类化合物，相关成果已在国际著名化学期刊Organic Letters上在线发表。

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　　酮类化合物的不对称氢化被认为是合成手性醇类化合物的理想路径，具有100%的原子经济性、步骤简洁和环境友好等优点。然而，将不对称氢化应用于茚酮这一类特殊的环内α,β-不饱和酮时，却面临着C=O和C=C双键的选择性还原、手性茚醇产物易发生1,3-氢迁移转化为不需要的茚满酮、手性催化剂难以精确识别茚酮底物中极其微小的空间位阻差异等挑战。研究团队基于其在手性Ir-SpiroPAP催化剂以及不对称氢化α,β-不饱和酮方面的丰富经验，成功开发了6-咔唑修饰的Ir-SpiroPAP催化剂，同时解决化学选择性和对映选择性问题。并且摒弃具有破坏性的强碱，采用甲酸盐作为温和的碱，在实现高效催化的同时，抑制1,3-氢迁移等副反应，保护手性茚醇产物的完整性。

　　作者以3-苯基茚酮2a为模型底物，使用0.2 mol% Ir-SpiroPAP催化剂(R)-1a进行初步筛选，能以75%收率和14% ee值得到产物(S)-3a，但C=C键被还原的副产物4a和C=C键、C=O键均被还原的产物5a分别有13%和6%。通过对一系列Ir-SpiroPAP催化剂的筛选，P-苯环带有3,5-二叔丁基、吡啶环带有6-Me修饰的催化剂(R)-1g表现出优异的催化效果，ee值提升至78%，并且副产物降低至10%以下。作者通过DFT计算对反应机理进行了深入的研究，催化剂(R)-1g的DFT分析显示过渡态(S)-TS1和(R)-TS1之间的能量差为1.1 kcal/mol，与观察到的78% ee值结果相符。(R)-1g三氢化物中间体的空间位阻分析进一步表明，吡啶环6-位的小球形甲基只产生轻微的空间位阻，因此限制了催化剂的立体选择性。基于这些发现，作者提出了催化剂(R)-1g的两个关键修改点。首先，在吡啶环的6-位处构建一个“刚性平面壁”来抑制茚酮3-芳基的靠近，然后调整P-苯基环上取代基的大小，创造一个合适的凹槽来容纳茚酮的3-芳基。这些修饰旨在通过构建一个紧凑的手性口袋来提高对映体选择性。

　　作者团队合成了一系列6-咔唑修饰的Ir-SpiroPAP催化剂。(R)-1h在咔唑单元上无取代基，有着更好的对映选择性。P-苯环的3,5位上有小的甲基取代基催化剂(R)-1l，能够以96%收率和91% ee值得到产物(S)-3a。最后通过对反应条件进一步优化，建立了最优的反应条件：(R)-1l为催化剂，H2压力为30 atm，甲酸钠为碱，溶剂为乙醇或正丙醇，反应温度为25-30℃。在该条件下，模型底物2a能以96%的收率以及93% ee值得到相应的手性茚醇产物(S)-3a。放大至克级规模，催化剂用量可降低0.01 mol%，能够得到72%收率和90% ee值，计算出该催化剂的转化数（TON）高达7200。

　　随后，作者对反应的底物普适性进行了详细的考察，茚酮环上取代基的电子效应和取代基位置对反应活性及对映选择性均有着明显影响。带有给电子取代基如MeO，能够保持较高的对映选择性((S)-3b, 91% ee，(S)-3f, 93% ee)。而带有F、Cl和Br原子这些吸电子取代基，反应的对映选择性稍低（76~89% ee）。茚酮3-位苯环上的取代基对反应的活性及对映选择性影响较小，产物(S)-3n~z具有67-98%收率，87~95% ee值。此外，茚酮2-位有甲基取代，产物(S)-3aa仅有38% ee值。将茚酮3-位芳基改为甲基和环己基，反应收率降低但仍然可以得到较好的ee值((S)-3ad, 83% ee，(S)-3ae, 89% ee)。

　　雌激素受体调节剂OS-689，之前只能通过手性HPLC拆分消旋体来制备，作者使用该方法，经过6步首次实现了对映选择性合成。另外，通过对手性茚醇产物的转化，作者合成了一系列手性茚酮产物(R)-10a、(S)-10b以及 (S)-10c，这些是药物(R)-托特罗定、(+)-茚达曲林和尹林达隆的关键中间体，充分展示了该方法良好的应用潜力。

　　反应的DFT研究、催化剂 (R)-1l、(R)-1g和(R)-1h的拓扑立体效应图分析及(R)-TS2和(S)-TS2过渡态的畸变-相互作用分析结果表明，6-咔唑修饰的Ir-SpiroPAP催化剂(R)-1l，在反应中创造了一个紧密的手性口袋，主要利用空间位阻诱导底物产生不同的几何畸变，从而高效地区分两个对映面，实现高对映选择性。

　　综上，作者团队成功开发了一类新型的6-咔唑修饰的手性Ir-SpiroPAP催化剂，首次实现了3-芳基茚酮的不对称氢化，高效合成具有重要药用价值的手性茚醇。最优催化剂(R)-1l在温和条件下表现出卓越的催化活性和立体控制能力，可获得高达98%产率和95% ee值，并实现了高达7200的转化数，证明了其应用潜力。机理研究表明，咔唑单元的引入极大地增强了催化剂的刚性，形成了一个紧凑的手性口袋，通过诱导底物产生不同的几何畸变来控制对映选择性。该工作为手性茚醇及其衍生物（如药物中间体）的绿色、高效合成提供了新方案。