2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会期间，齐鲁制药研发的雄激素受体（AR）蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂QLH12016在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域的Ⅰ期研究数据发布（摘要号2450P），为这一治疗选择有限、预后不佳的难治性癌种带来新希望。作为口服AR靶向PROTAC药物，QLH12016通过蛋白降解技术实现对AR信号通路更强效、更彻底的抑制，其在经多线治疗mCRPC患者中的安全性与抗肿瘤活性数据，标志着前列腺癌治疗向“精准降解”时代迈出关键一步。

　　研究背景：mCRPC的治疗困局与PROTAC破局潜力

　　mCRPC患者因对抗雄激素治疗耐药，面临治疗选择匮乏、预后差的困境。传统新型内分泌药物虽能延长生存期，但几乎所有患者最终会因AR通路异常激活出现耐药。

　　PROTAC技术的出现为破解耐药难题提供了全新思路。与传统抑制剂不同，PROTAC通过“降解”而非“抑制”靶蛋白，可更彻底地阻断信号通路，且不易因靶蛋白突变产生耐药。QLH12016作为针对AR的口服PROTAC降解剂，有望突破传统抗雄药物的局限，为mCRPC患者带来更深层、更持久的治疗获益。

　　研究设计：聚焦多线耐药mCRPC人群的Ⅰ期探索

　　本研究是一项正在进行的Ⅰ期、开放标签临床研究，旨在评估QLH12016在经多线治疗mCRPC患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。

　　入组标准：患者需满足至少接受过1种新型内分泌药物+1种紫杉类化疗（医学禁忌、不耐受或拒绝者除外）且处于去势治疗中，无论雄激素受体配体结合域（LBD）状态如何。

　　给药方案：患者每日口服一次QLH12016（采用BOIN剂量递增设计），直至疾病进展、出现不可耐受毒性或其他停药事件。剂量限制性毒性（DLT）观察期为首次给药后35天。

　　主要终点：DLT及最大耐受剂量（MTD）/推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。

　　核心数据：安全性与疗效的双重突破

　　截至2025年2月14日数据截止，共36例患者入组并接受100~1200mg QD剂量的QLH12016治疗，所有患者均为转移性疾病，其中28%存在内脏转移（肺11.1%、肝2.8%）；69.4%为LBD野生型，30.6%存在LBD突变（含L702H突变）。

　　1）安全性：胃肠道与血液学毒性优势显著

　　研究中未观察到DLT事件。91.7%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），其中≥3级TRAE发生率为38.9%。最常见TRAE为贫血（63.9%）、乏力（47.2%）、体重下降（41.7%）。

　　值得关注的是，≥3级胃肠道相关TRAE发生率为0，血液学≥3级TRAE也极少见（贫血5.6%、中性粒细胞减少2.8%），这一安全性特征显著优于传统化疗或新型内分泌药物，为长期治疗奠定了良好基础。

　　2）疗效：突破LBD状态限制，各剂量组均显活性

　　QLH12016在不同LBD状态患者中均展现出令人振奋的抗肿瘤活性：全人群中位无进展生存期（mPFS）为7.4个月（95% CI:3.7-9.4）；600mg剂量组（n=13）mPFS达9.0个月（95% CI:1.9-NE）；900mg剂量组（n=10）mPFS尚未达到（NR，95% CI:1.7-NE）。这一数据意味着，无论患者是否存在AR LBD突变（包括耐药驱动突变L702H），QLH12016均能发挥疗效，有望克服传统抗雄药物的耐药瓶颈。

　　机制与意义：PROTAC技术引领治疗革新

　　QLH12016的疗效优势源于PROTAC技术的独特机制：它通过同时结合AR与E3泛素连接酶，诱导AR蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，从而彻底阻断AR信号通路1。这种“降解式抑制”不仅能克服因AR过表达、突变导致的耐药，还可降低脱靶效应，提升安全性。

　　从临床意义来看，本研究首次在多线耐药mCRPC患者中验证了QLH12016的可行性：其优异的胃肠道与血液学安全性，支持其作为单药或联合治疗用于晚期前列腺癌的潜力；突破LBD状态限制的疗效，为所有mCRPC患者，包括传统抗雄耐药人群提供了新的治疗选择。

　　结语

　　QLH12016在2025年ESMO大会上的亮相，不仅展现了PROTAC技术在mCRPC领域的突破性潜力，更填补了多线耐药患者的治疗空白。其“强效降解、低毒耐受、突破耐药”的特性，有望重塑mCRPC的治疗格局。2023年8月，国家药品监督管理局药审中心（CDE）官网临床试验默示许可栏已公示2，齐鲁制药1类新药QLH12016胶囊获批临床，可用于治疗包含晚期前列腺癌在内的恶性实体瘤。随着后续研究的深入，这款国产AR PROTAC药物或将成为晚期前列腺癌患者的新一代“利器”，为全球前列腺癌治疗贡献中国智慧。