2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于德国柏林举行，在本次会议上，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和王志杰教授公布了一项针对RATIONALE-307中一线免疫治疗进展后继续接受替雷利珠单抗治疗（Treatment Beyond Progression, TBP）人群的post-hoc分析[1]。结果显示，接受TBP治疗的晚期鳞状NSCLC患者展现出良好的预后及可控的安全性，且进一步的数据分析提示患者的病灶进展模式可能与后续接受TBP治疗的临床获益相关。本次分析发表为一线免疫治疗进展的晚期NSCLC患者后续治疗方案制定提供了参考。

　　目前，基于包括RATIONALE-307在内的多项肺癌领域注册Ⅲ期研究的优势数据，替雷利珠单抗已在包括中国、欧盟和东南亚等多个国家和地区获批适应症，用于晚期NSCLC，Ⅱ-Ⅲ期NSCLC围手术期和广泛期SCLC的治疗，并获得包括CSCO、CACA和ESMO等多部国内外学术专业指南推荐。

　　研究介绍

　　RATIONALE-307研究是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性，中期分析即显示替雷利珠单抗联合化疗组对比化疗组达到主要研究终点PFS的显著获益[2]。在最近一次的长期随访数据报道中[3]，替雷利珠单抗联合化疗组患者显示出长期生存获益提升（4年总生存率：32.2%/26.0% vs 19.2%）。

　　对于在RATIONALE-307研究中接受一线替雷利珠单抗治疗后进展的患者，可在其符合方案规定的条件（包括研究者评价的临床获益证据、没有明确疾病进展的症状和体征、没有出现因疾病进展导致的ECOG PS评分下降等）下继续接受替雷利珠单抗的单药TBP治疗（图1）。本次发表针对截至2023年4月28日在RATIONALE-307中接受一线替雷利珠单抗联合化疗后进展的162例患者，探讨接受不同后续治疗患者的预后情况。

　　图1：RATIONALE-307研究设计

　　研究结果

　　至数据截止，162例一线接受替雷利珠单抗联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）治疗后发生疾病进展的患者被纳入本次分析。在162例患者中，67例（41.3%）患者接受了替雷利珠单抗的单药继续治疗（TBP组），55例（34.0%）患者接受了其他抗肿瘤治疗（Other Anti-cancer Treatment组，OT组），及40例（24.7%）患者未接受后续治疗（No Treatment，NT组）。其中，OT组患者中有15例在一线进展后的后续治疗中接受过抗PD-(L)1类药物治疗（图2）。

　　图2：RATIONALE-307研究患者分布

　　如表1所示，TBP组、OT组和NT组患者在基线及一线进展时的患者特征相近。TBP组、OT组和NT组患者的一线治疗ORR分别为77.6%、78.2%和72.5%，一线mPFS分别为9.7个月、7.6个月和7.6个月（表1）。

　　表1：患者特征、一线疗效和一线疾病进展模式汇总

　　研究比较了接受不同后续治疗患者的生存情况。TBP组、OT组和NT组患者自一线疾病进展时的中位生存时间分别为18.4个月、7.9个月和7.2个月。自研究随机化起的中位生存时间分别为28.6个月、18.4个月和14.3个月（图3）。

　　图3：接受不同后续治疗方案患者的生存曲线

　　对于接受TBP治疗的患者，替雷利珠单抗中位TBP治疗周期为4（范围：1-53），中位治疗时长为3.3个月（范围：0.7-43.5个月）。在61例具有可评价靶病灶（在一线疾病进展时重新设定基线）的患者中，疾病控制率为55.7%。接受TBP治疗患者的游泳图如图4所示。

　　图4：接受替雷利珠单抗TBP治疗患者游泳图（从随机化开始）

　　TBP组、OT组和NT组患者的免疫介导不良事件（immune-mediated Adverse Event，imAE）发生情况如表2所示。TBP组患者中，47例（70.15%）因疾病再次进展而停止替雷利珠单抗TBP治疗，仅4例（5.97%）因AE导致治疗停止。

　　表2：TBP、OT和NT组患者imAE发生情况

　　既往研究显示，接受免疫治疗患者的病灶进展模式可能与患者的预后相关[4]。为探索TBP治疗的潜在优势获益患者，本研究根据患者病灶进展模式进行了进一步的分析（低风险患者：仅原有病灶进展；中风险患者：仅出现新发病灶；高风险患者：原有病灶进展并出现新发病灶），如图5所示。与OT组相比，TBP组的低风险和中风险患者在一线进展后显示出更优的总生存。

　　图5：TBP/OT组患者不同亚组人群总生存曲线（一线进展后）

　　研究者寄语

　　免疫联合化疗已成为晚期鳞状NSCLC一线治疗的标准模式，包括RATIONALE-307在内的多项Ⅲ期注册研究均已证明免疫治疗能为患者带来长期的生存获益。然而，大部分患者会面临一线免疫治疗后进展的问题，但目前患者后续可及治疗药物仍然十分有限。在我国，抗PD-(L)1类药物在一线治疗进展后的继续使用在临床上普遍存在[4]。在一项我国肺癌领域专家参与制定的共识中也表明，多数临床医生会考虑在特定情况下使用抗PD-(L)1类药物[5]。

　　RATIONALE-307研究中允许一线接受替雷利珠单抗+化疗治疗进展的患者在符合方案规定的条件下继续使用替雷利珠单抗进行TBP治疗，本次post-hoc分析正是基于对这部分人群的探索，寻找在一线免疫+化疗标准治疗方案进展后仍然可能从继续免疫治疗中获益的潜在人群，以期为抗PD-(L)1类药物在NSCLC的后线应用和临床研究提供参考。

　　在本研究中，无论从试验随机化时还是一线治疗进展时起，与接受其他治疗患者相比，接受TBP治疗患者的总生存期优势明显，提示继续替雷利珠单抗治疗可能为患者带来生存获益，且延长免疫治疗并未增加患者的安全性风险。然而，由于回顾性研究的局限性，本次分析的各组患者之间可能仍存在未能记录的与预后有关因素的差异，研究结果并不能提示免疫的继续治疗适用于所有患者，未来仍需寻找优势获益人群。

　　病灶进展模式也可能在一定程度上提示患者对药物的敏感性。本次分析探索性地对患者一线病灶进展模式进行了细分，根据原有病灶/新发病灶的进展情况将TBP/OT组患者区分为低、中、高风险人群。分析结果显示，低、中风险亚组人群在一线进展后显示出更优的生存获益趋势。但对于高风险（原有病灶进展并出现新发病灶）人群，无论TBP还是OT治疗均未能带来良好的获益，且两组曲线趋势相近。

　　晚期NSCLC患者的总体预后仍亟待提升，对于现有可及药物的最大化合理利用是临床工作中时刻会面临的命题。尽管post-hoc分析存在着诸多限制，无法带来确证性的答案，但通过本次对RATIONALE-307研究的数据挖掘，我们希望能够为免疫耐药人群的后线治疗方案制定提供部分参考，在为患者带来更多获益的同时减轻药物负担。

　　研究者介绍

　　王 洁 教授

　　主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师

　　中国医学科学院肿瘤医院院长助理

　　中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长

　　中国医学科学院肿瘤医院内科主任

　　2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

　　中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

　　CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员

　　CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

　　中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

　　王志杰 教授

　　国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院主任医师，内科胸部肿瘤病区主任

　　北京协和医学院博士生导师，研究员

　　教育部长江学者特聘教授、国家万人青拔

　　以通讯作者（含共同）在Cancer Cell、JAMA Oncol、Med、Nat Commun、Sci Adv及Cell Rep Med等杂志发表论文。

　　牵头主持国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家科技重大专项四大慢病项目、科技部重点研发计划等。

　　国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，非小细胞肺癌专家委员会 副主任委员

　　中国抗癌协会小细胞肺癌专委会 副主任委员

　　中国医师协会肿瘤分会肺癌学组副组长

　　The Global Multidisciplinary Practice Standards Committee of IASLC Committee Member

　　国家药监局药审中心专家

　　《中国肿瘤临床与康复》杂志主编

　　获国家科技进步奖二等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖，第八届树兰医学青年奖等。