PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者从现有免疫治疗中获益有限，是临床面临的重要治疗难题。近日，同济大学附属肺科医院（884301）苏春霞教授团队联合上海交通大学医学院附属胸科医院（884301）储天晴教授团队和宁波市第二医院（884301）饶创宙教授团队在国际知名医学期刊《自然通讯》（Nature Communications）杂志上发表了多中心II期临床试验LungCadX研究的最新成果，该研究旨在评估PD-1/CTLA4双抗卡度尼利单抗联合化疗在PD-L1阴性晚期NSCLC患者中疗效和安全性显示，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合含铂双药化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC展现出显著的缩瘤效果与生存获益，且安全性良好，同时证实了液体活检cfDNA甲基化谱在早期疗效预测中的潜力。
PD-L1阴性人群：免疫治疗时代的“沉默多数”
肺癌仍居全球癌症相关死亡原因之首。免疫检查点抑制剂在PD-L1高表达非小细胞肺癌中显著改善了患者生存，然而PD-L1阴性晚期或转移性NSCLC患者（约占全部病例的48%）从现有以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫治疗中获益有限。尽管该群体占比庞大，但多数前瞻性临床试验并未将其作为主要研究对象，现有证据多来自亚组分析。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的汇总数据显示，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1阴性患者中的客观缓解率为50.6%，中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期18.3个月，疗效仍有较大提升空间。
PD-1和CTLA-4双重免疫检查点阻断为低免疫原性肿瘤提供了有前景的治疗策略，但既往双免联合方案如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗虽在PD-L1阴性NSCLC中显示出一定生存获益，却伴随较高的毒性风险。在此背景下，PD-1/CTLA-4双特异性抗体的设计兼具增强疗效和降低毒性的潜力。卡度尼利单抗作为一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可减少Fc介导的毒性同时增强双重检查点抑制效应，已在中国获批用于复发/转移性宫颈癌的二线及以上治疗。在此背景下，研究团队开展LungCadX研究旨在评估卡度尼利单抗联合化疗作为一线方案治疗PD-L1阴性晚期NSCLC的疗效与安全性，并探索cfDNA甲基化作为早期疗效评估标志物的价值 。
达到预设终点，双抗联合化疗有望重塑生存曲线
该研究是一项研究者发起的临床研究（IIT），于2023年7月至2024年8月在中国三家中心开展，共纳入50例既往未接受治疗的PD-L1阴性（TPS<1%）晚期NSCLC患者，其中47例纳入全分析集。患者接受卡度尼利单抗（10 mg/kg，每3周1次）联合含铂双药化疗（非鳞癌采用培美曲塞+卡铂，鳞癌采用紫杉醇+卡铂）4个周期（883436），随后进入卡度尼利单抗联合培美曲塞维持治疗。中位随访时间为12.9个月。
主要研究终点：
12个月无进展生存率为42.1%（95% CI: 29.6%-60.0%），达到预设疗效阈值。
次要研究终点：
中位PFS期为9.7个月（95% CI: 7.3-13.8个月）；中位OS尚未达到；ORR为66.0%（95% CI: 50.7%-79.1%）；疾病控制率达100%（95% CI: 92.5%-100%）；中位缓解持续时间为9.5个月（95% CI: 6.0个月-未达到）。
亚组分析：
鳞癌患者疗效尤为突出，中位PFS期达12.9个月（95% CI: 7.1个月–未达到），12个月PFS率为54.2%，ORR高达87.0%；非鳞癌患者中位PFS期为8.9个月（95% CI: 7.2–17.6个月），ORR为45.8%。
安全性：
任意级别治疗相关不良事件发生率为92.0%，≥3级TRAEs发生率为52.0%，最常见为中性粒细胞计数减少（36.0%）。任意级别免疫相关不良事件发生率为36.0%，≥3级irAEs为12.0%。TRAEs导致治疗中断的比例为10.0%，未报告TRAE相关死亡。
液体活检赋能，早期预测疗效潜力初显
研究同步探索了cfDNA甲基化谱作为无创生物标志物在早期疗效评估和长期预后预测中的价值。通过基线及第3周期（883436）第1天血样的全基因组甲基化测序，研究发现C3D1时的分子学反应可提前约5个周期（883436）（约105天）预示后续影像学疗效反应，提示分子学评估有望比传统影像学更早捕获治疗响应信号。同时，基线DMF评分与PFS显著相关——以中位数为界值划分的低风险组中位PFS期较长，高风险组则较短，多因素分析确认基线低分子学风险为独立保护因素。
答临床之问，为“沉默”患者开辟一线治疗新路径
该研究首次报道了PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗在PD-L1阴性晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性数据。与历史数据相比，卡度尼利单抗联合化疗在12个月PFS率、ORR及中位PFS期方面均展现出数值上的优势。值得关注的是，尽管CheckMate 9LA研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗仅联合2个周期（883436）化疗即显示出生存获益，但本研究采用4周期（883436）化疗联合卡度尼利单抗未显著增加毒性风险（≥3级TRAEs为52.0%对34%–49.3%），这可能与双特异性抗体的单分子设计改善了安全性窗口有关。
该研究同时探索了cfDNA甲基化作为液体活检标志物在免疫联合化疗中的预测价值，为进一步精准筛选获益人群、实现早期疗效评估提供了潜在的转化医学方向。目前，针对PD-L1阴性晚期NSCLC的III期随机对照试验正在开展中，以进一步确证卡度尼利单抗联合化疗在该人群中的临床价值。
同济大学附属上海市肺科医院（884301）苏春霞教授、上海交通大学医学院附属胸科医院（884301）储天晴教授为论文通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院（884301）王力博士、宁波市第二医院（884301）饶创宙教授、同济大学附属上海市肺科医院（884301）王琪医师为论文共同第一作者。
