上证报中国证券网讯（记者 邓贞）8月13日，华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学医学合成生物（886077）学研究中心叶海峰教授与管宁子研究员团队，在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表题为“Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys”的研究论文。
研究团队利用合成生物（886077）学技术，将拥有百年安全史的益生菌改造为可口服定植于肠道的“智能虚拟器官”——工程益生菌活体药物GIFT，使其像人体肠道L细胞一样实时感知血糖波动并自主分泌降糖激素，在糖尿病小鼠及非人灵长类动物模型中实现了血糖依赖性的智能闭环调控，推动糖尿病治疗从“被动给药”迈入“自主调控”。
口服智能活体药物降血糖
糖尿病已成为威胁全球公众健康的重大慢性代谢疾病。据国际糖尿病联盟最新统计，全球成年糖尿病患者已超过5.3亿，预计到2050年将突破8.5亿。中国约有1.2亿糖尿病患者。
叶海峰对上证报记者表示，当前临床广泛使用的GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）虽降糖和减重效果显著，但大多需要注射给药，且长期高剂量使用可能伴随恶心、呕吐、甲状腺相关不良反应等问题。传统药物属于“开环”模式——药效无法根据患者实时血糖动态调节，如同一辆只有油门没有刹车的汽车，难以避免低血糖等风险。
针对上述难题，叶海峰团队设计了一种名为GIFT（Glucose sensing and functional response probiotic）的工程益生菌。研究团队选用拥有百年安全使用史、已被应用于部分市售益生菌产品的大肠杆菌Nissle 1917（EcN）作为“底盘细胞”，通过合成生物（886077）学技术为其植入了一套精密的“基因芯片”。
这套“基因芯片”的核心是一个葡萄糖响应的基因线路，其关键元件（881270）是源自恶臭假单胞菌的HexR转录调控蛋白。HexR蛋白如同一个智能分子开关：当肠道中血糖浓度正常时，它紧密结合在合成型启动子上，“锁闭”下游治疗基因的转录；而当患者进食后血糖升高，细菌通过Entner-Doudoroff（ED）途径将葡萄糖代谢为2-酮-3-脱氧-6-磷酸葡萄糖酸（KDPG），KDPG与HexR结合后使其构象改变并从启动子上“解离开锁”，从而启动治疗基因——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的表达。
人工设计编程葡萄糖响应基因线路原理示意图
简而言之，患者只需像服用益生菌制剂一样口服GIFT，这些“智能细菌”便会在肠道中定居。血糖平稳时它们安静休眠，血糖飙升时迅速“开工”生产降糖药物，待血糖回落至正常水平便自动“关机”停工。这种“感知-响应”式的闭环调控，实现了治疗分子的“按需生产”，更贴近人体天然的生理调节模式。
效果到底如何？团队先在患2型糖尿病的小鼠身上验证：单次口服后2至4小时，降糖激素即达到峰值，血糖明显下降；连续服用30天后，小鼠的空腹血糖、糖化血红蛋白等关键指标均显著改善，连脂肪肝、肾脏损伤和肠道炎症也得到减轻。在更接近人类的糖尿病食蟹猴身上，效果同样喜人：给药一次，降糖效果可持续3天；每3天给药一次、连用5周，血糖恢复平稳，且未出现肝肾毒性和炎症反应。
2型糖尿病猴口服GIFT的血糖控制效果
与注射型司美格鲁肽的直接对比更具说服力：后者短期内会引起小鼠免疫指标异常、急性炎症和严重的胃肠道不适，与胰岛素联用时还会增加低血糖风险；而口服GIFT几乎没有这些副作用——因为它“只在血糖过高时才启动”，从源头上杜绝了低血糖。此外，GIFT在减脂的同时还能保住肌肉，而司美格鲁肽组则出现了肌肉流失的趋势。
加速从实验室走向临床
“GIFT作为一种‘口服型人造肠道L细胞’，通过将葡萄糖感应与按需GLP-1分泌相耦合，为糖尿病的血糖精准管理提供了全新思路。它代表了工程益生菌‘活体药物’领域的重要进展——与基于哺乳动物细胞的细胞疗法相比，口服益生菌避免了移植相关的复杂性和免疫原性风险；与组成型表达GLP-1的工程菌相比，其稳定性、成药性和安全性更优。”叶海峰说。
为推动该技术的临床转化与产业化落地，叶海峰创立了上海合生纪生物科技有限公司。围绕这一愿景，上海合生纪已建立起以合成生物（886077）学为核心的技术创新体系，重点布局：一是智能工程微生物——赋予微生物感知、计算与执行功能；二是活体药物（Live Biotherapeutics）——开发具有治疗功能的工程化益生菌；三是精准代谢调控——针对糖尿病、肥胖、高尿酸血症等代谢疾病的差异化解决方案；四是下一代生物治疗技术——探索从治疗到预防的连续健康管理。
据悉，该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院与上海尚思自然科学研究院叶海峰教授。华东师范大学生命科学学院管宁子研究员、孔德强博士后，以及2025届硕士毕业生高纤云为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科委等项目的资助。
