嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在儿童血液系统恶性肿瘤中已显示出显著的临床疗效。然而，其在儿童实体瘤中的应用仍处于研究阶段，面临着肿瘤抗原异质性、T细胞耗竭、物理屏障以及免疫抑制性肿瘤微环境等多重阻碍。如何让CAR-T细胞更精准地识别肿瘤、更高效地进入肿瘤，并在复杂微环境中维持持久杀伤能力，是儿童实体瘤治疗中亟待解决的关键问题。
近日，由中山大学肿瘤防治中心张翼鷟（现担任首都医科大学附属北京儿童医院（884301）副院长）团队与上海雅科生物张鸿声教授团队联合完成的最新综述正式发表于《实验血液学与肿瘤学》（Experimental Hematology & Oncology）杂志。该综述围绕儿童实体肿瘤CAR-T治疗的最新临床进展，系统梳理了当前面临的核心瓶颈及潜在解决策略，并从靶点发现、CAR结构优化、基因工程改造、局部递送、联合治疗及儿童特异性临床开发等多个维度描绘了下一代CAR-T治疗的发展方向，为CAR-T治疗进一步突破儿童实体瘤提供了系统性的理论框架与转化思路。
博士研究生买钰淼为第一作者，高博春富血液病研究院何岳林教授、中山大学肿瘤防治中心王子文博士后等为共同作者。
该综述系统梳理了近年来儿童实体肿瘤CAR-T的基础研究及临床试验，并从临床转化、治疗困境、工程化优化及递送与联合治疗四个维度总结领域进展。与此同时，文章还进一步讨论了儿童患者特有的免疫生物学、剂量设计、长期安全性、制造与可及性等问题，为儿童实体瘤CAR-T从早期临床探索走向精准化治疗提供了全景式总结。
临床转化：
儿童实体瘤CAR-T进入多靶点、多瘤种探索阶段
目前，儿童实体肿瘤CAR-T治疗总体仍处于早期临床转化阶段，但研究版图正不断扩大。现有探索主要集中于CNS肿瘤、神经母细胞瘤及儿童肉瘤等疾病，其中CNS肿瘤和神经母细胞瘤已积累相对较多的临床证据，并显示出初步抗肿瘤活性。当前研究靶点已涵盖GD2、B7-H3、HER2、IL-13Rα2、GPC2、FGFR4、ALK等多个候选抗原。
核心困境：
CAR-T为何仍找不准、进不去、打不动、撑不久？
尽管部分儿童实体肿瘤已经出现令人鼓舞的治疗信号，但CAR-T的整体疗效仍受到一系列相互关联的生物学障碍限制。
首先是“找不准”：实体肿瘤存在明显抗原异质性，单靶点CAR-T难以覆盖所有肿瘤细胞；治疗压力还可诱导靶抗原下调或丢失，导致抗原逃逸。同时，多数靶点属于肿瘤相关抗原，在提升肿瘤杀伤的同时还必须警惕“on-target, off-tumor”毒性。
其次是“进不去”和“打不动”。异常肿瘤血管、黏附分子不足和致密细胞外基质限制CAR-T浸润；即使进入肿瘤，免疫抑制细胞、抑制性因子、低氧和营养竞争仍会持续削弱其效应功能。
最后是“撑不久”。持续抗原刺激可诱导T细胞耗竭，并伴随抑制性受体上调、表观遗传重塑、线粒体功能异常等改变。因此，儿童实体瘤CAR-T面临的是从识别、浸润到持续杀伤的“全链条障碍”。
工程化升级：
让CAR-T从“单一杀伤”走向“智能作战”
针对抗原异质性和抗原逃逸，CAR-T设计正在从传统的单靶点识别逐步走向多靶点及逻辑门控。双靶点、多靶点CAR能够扩大肿瘤抗原覆盖范围，而逻辑门控系统则进一步赋予CAR-T更加精细的肿瘤识别能力，使其在增强抗肿瘤活性的同时尽可能减少正常组织损伤。
基因编辑则可通过调节PD-1、LAG-3、TIM（TIMB）-3、TIGIT等抑制性通路，或靶向与耗竭、表观遗传和代谢相关的关键分子，提高CAR-T的持久性和抗抑制能力。“装甲型”CAR-T还可通过表达细胞因子、趋化因子受体或转换受体，增强扩增、迁移和存活，并主动重塑TME。
此外，安全开关、模块化CAR和可编程CAR也在不断提高CAR-T这一“活细胞药物”的可控性。未来CAR-T优化的重点，将从单纯增强杀伤力转向识别精度、肿瘤归巢、功能持久性和安全性的协同优化。
治疗策略优化：
从“单兵作战”走向“精准协同”
“如何把CAR-T送到肿瘤里”正在成为与“靶向什么”同等重要的问题。除传统静脉输注外，脑室内、鞘内、肿瘤内、动脉内、腹腔内及胸腔内等局部或区域性递送方式正受到更多关注。水凝胶、微针、微囊等生物材料还可提高CAR-T局部滞留和持续作用。
与此同时，CAR-T也正走向多模态联合治疗。化疗可减轻肿瘤负荷并调节TME，放疗可促进CAR-T归巢和浸润，免疫检查点抑制剂可解除T细胞抑制，小分子药物则可通过提高抗原表达或改善T细胞状态进一步增强疗效。未来儿童实体瘤CAR-T可能不再是一种孤立的治疗，而将逐渐成为精准多模态治疗体系中的核心组成部分。
研究结论与展望
该综述系统梳理了儿童实体肿瘤CAR-T从基础研究到临床转化的关键进展，并围绕抗原异质性、T细胞耗竭、物理屏障、免疫抑制性TME及儿童特异性问题，总结了工程化优化、精准递送和联合治疗等潜在解决策略。核心启示包括：
第一，CAR-T治疗儿童实体肿瘤正由概念验证迈向临床转化。 中枢神经系统肿瘤和神经母细胞瘤已显示出初步临床活性，但仍需更大规模前瞻性研究验证其长期疗效与安全性。
第二，CAR-T开发正由“单靶点治疗”转向“系统工程”。 多靶点CAR、逻辑门控和基因编辑等技术正在推动下一代CAR-T向更精准、持久和可控的方向发展。
第三，递送优化和联合治疗是突破实体瘤屏障的重要方向。 局部递送、生物材料平台以及CAR-T联合放化疗、免疫检查点抑制剂等策略，有望协同提升治疗效果。
第四，儿童实体瘤CAR-T需要建立儿科特异性的开发体系。 儿童在免疫发育、肿瘤生物学、剂量设计及长期安全性等方面均具有独特特征，不能简单沿用成人治疗框架。
未来，儿童实体瘤CAR-T的关键将从“能否起效”进一步转向如何基于疾病特征和患儿个体差异，实现靶点、CAR构型、递送方式与联合策略的精准匹配。随着前瞻性研究不断推进，CAR-T有望进一步拓展高危及复发难治儿童实体肿瘤的治疗选择。
来稿丨张翼鷟教授团队
综述文章：Mai Y, Wang Z, Wang J, et al. Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy for solid tumors in pediatric patients: current breakthroughs, dilemmas, and strategies. Experimental Hematology & Oncology. 2026;15:88. doi: 10.1186/s40164-026-00822-z.
