2026年9月18日，第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，中国医学论坛报“第壹现场”直播间以“CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的证据沉淀与全人群治疗探索”为题，组织了一场专题讨论，特别邀请河北医科大学第四医院（884301）耿翠芝教授、中国科学技术大学附属第一医院（884301）潘跃银教授以及辽宁省肿瘤医院（884301）孙涛教授（首字母排序）参与对话。
当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案[1]。但既往相关注册研究大多将内脏危象患者排除在外。在新确诊为晚期乳腺癌的患者中，内脏危象的发生率为10%~15%，在已发生内脏转移的患者中发生率达到约60%[2]。这类患者因重要脏器广泛转移致器官功能快速失代偿，病情进展迅猛，近期死亡风险极高。当前国际指南均推荐化疗为首选策略，但缺乏统一标准[3]，且临床实践中患者常因脏器功能受损难以耐受标准化疗，亟需更优替代方案。
今年7月，马飞教授牵头的DARVIN研究在Nature Cancer发表，是全球首个针对标准内脏危象人群、采用CDK4/6抑制剂治疗的前瞻性试验，100%纳入了严格参照ABC 5指南定义的内脏危象人群，为上述临床空白提供了新的循证依据[4,5]。
本场讨论从DARVIN研究出发，系统梳理了达尔西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的全场景循证布局。现将精粹整理如下。
DARVIN研究：填补内脏危象人群高质量循证空白
Q1：DARVIN研究是全球首个针对标准内脏危象人群、采用CDK4/6抑制剂治疗的前瞻性试验，100%纳入了严格参照ABC 5指南定义的内脏危象人群。请各位教授围绕这项研究的创新设计与核心成果，谈一谈它对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的重要影响。
潘跃银教授：
在讨论DARVIN研究之前，有必要先回顾一下该领域此前的探索。RIGHT Choice研究是较早针对侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌开展的前瞻性研究，其整体人群定义为“具有侵袭性疾病特征”的患者，包括症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象等。该研究采用了瑞波西利联合内分泌治疗对比研究者选择的双药化疗，入组的患者中，经研究者评估判定为内脏危象的比例约为47.7%，其判定主要参照当时可行的ABC3指南（2017版晚期乳腺癌国际共识）[6,7]。
而由马飞教授团队牵头开展的DARVIN研究是一项多中心、非随机Ⅱ期临床试验，100%纳入严格参照ABC5指南定义的内脏危象人群，给予达尔西利联合内分泌治疗，并匹配外部真实世界化疗对照。同时，DARVIN研究将6个月OS率设为主要终点，以更直接地评估治疗方案对这类高危患者的生存保障能力[5]。
核心疗效数据方面，RIGHT Choice研究的整体人群取得了阳性结果，中位PFS为21.8个月对比12.8个月（HR=0.61，P=0.003）[7]。DARVIN研究内脏危象人群中，达尔西利联合内分泌治疗组的6个月OS率达到92.5%，12个月和24个月OS率分别为81.1%和70.8%，中位OS尚未达到。次要研究终点方面，达尔西利组中位PFS为11.2个月，外部对照化疗组为4.6个月，HR=0.30，P＜0.0001，在统计学上取得显著获益[5]。
从学术发展的角度来看，RIGHT Choice为HR+/HER2-乳腺癌内脏危象患者的治疗提供了有价值的早期探索证据，DARVIN研究则在此基础上，通过更严格的人群定义、更聚焦的研究设计，进一步推进了该领域的循证证据完善。
潘跃银教授发言
孙涛教授：
DARVIN研究为内脏危象患者提供了具有高级别循证依据的非化疗治疗选择。这类患者因重要脏器功能受损，在临床实践中往往难以耐受标准化疗。但DARVIN研究安全性数据显示，治疗相关≥3级不良事件主要为血液学毒性，肝脏相关不良反应（如ALT升高）发生率较低，研究中未出现因不良事件导致的停药，也未报告治疗相关死亡事件[5]。
将视野放宽，DARVIN研究进一步充实了达尔西利在晚期治疗中的循证版图。达尔西利此前已通过DAWNA-2研究和DAWNA-1研究分别建立了一线和二线治疗的循证证据[8,9]，DARVIN研究的加入使达尔西利的循证覆盖从总体人群延伸至内脏危象这一特殊高危人群，形成了更为完整的晚期循证布局。
更为重要的是，DARVIN研究推动了“去化疗”理念在内脏危象人群中的实践。既往内脏危象被认为是化疗的“专属领域”，DARVIN研究的阳性结果拓展了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的应用边界。
总的来说，DARVIN研究的价值在于它用严格的设计和扎实的数据，回答了一个长期缺乏高级别证据的临床问题，也为内脏危象患者的治疗选择提供了新的循证依据。
孙涛教授分享
“全覆盖”证据链：达尔西利在HR+/HER2-晚期全人群中的循证布局
Q2：达尔西利凭借晚期一线的DAWNA-2、晚期二线的DAWNA-1，以及DARVIN研究的循证补充，已将其在晚期乳腺癌中的循证布局延伸覆盖至一线、二线和内脏危象人群，并且在不同亚组人群（如绝经前/后、内脏/非内脏转移）中均取得确切的疗效获益。在CDK4/6抑制剂选择日益丰富的背景下，这种“全覆盖”的证据链对临床决策有怎样的价值？
耿翠芝教授：
达西利在晚期乳腺癌中的循证布局是从后线到前线、从总体人群到特殊高危人群，逐步推进的。
二线治疗方面。DAWNA-1研究由徐兵河院士牵头，是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，入组361例中国患者，评估达尔西利联合氟维司群对比氟维司群单药的疗效与安全性。2022年ESMO大会公布的更新数据显示，中位PFS分别为16.6个月和7.2个月，HR=0.50[8,10]。研究奠定了达尔西利在既往内分泌治疗进展患者中的疗效基础，且各预设亚组均表现出一致的获益趋势。
一线治疗方面，Ⅲ期临床试验DAWNA-2同样由徐兵河院士牵头，入组456例中国患者，评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。入组人群中39.6%为绝经前或围绝经期，60.7%合并内脏转移，充分反映了中国乳腺癌患者发病年龄较轻、内脏转移比例较高的临床特征[9]。2024年SABCS大会公布的预设最终分析结果显示，达尔西利组中位PFS达到33.4个月，安慰剂组为19.3个月，HR=0.56，疾病进展或死亡风险降低44%[11]。同时，各关键亚组显示出与总人群一致的获益趋势。
将DAWNA-1、DAWNA-2和DARVIN三项研究串联起来，可以看到达尔西利在不同线数、不同人群中均取得了稳定的疗效获益，各研究内部的预设亚组分析也反复验证了这一获益的一致性。最关键的是，这一完整的循证链是在100%中国人群中逐步建立起来的。中国乳腺癌患者在发病年龄、肿瘤生物学特征、治疗耐受性等方面与西方人群存在差异，本土循证证据对指导中国临床实践具有不可替代的价值。达尔西利这三项研究覆盖了从二线到一线、从总体人群到内脏危象的不同临床场景，且全部基于中国人群数据，为中国临床医生提供了更贴合本土实践的高质量循证参考。
耿翠芝教授分享
潘跃银教授：
晚期乳腺癌的治疗是一个长期且连续的过程，达尔西利在一线、二线、内脏危象人群中均有独立的、高质量的临床研究支持。这意味着医生在制定治疗策略时，可以基于同一个药物在不同阶段积累的循证数据来规划全程管理方案，无须在患者疾病进展后切换至证据相对不足的另一种药物，治疗序列的连贯性和一致性更有保障。
在个体化治疗方面，临床实践中医生面对的患者群体是多样的，有绝经前的年轻患者，也有绝经后的老年患者；有内脏转移患者，也有非内脏转移患者。每个患者的治疗决策都需要基于其具体特征进行权衡。DAWNA-1和DAWNA-2的预设亚组分析已反复验证，无论绝经状态如何、无论是否有内脏转移，达尔西利均能带来一致的PFS获益。DARVIN研究则进一步证实，即使在棘手的内脏危象人群中，达尔西利联合内分泌治疗同样有效。在临床实践中，医生面对不同的患者时，如果需要了解某一特定亚组人群的治疗效果，可以基于对应的亚组数据进行参考。这种在不同线数、不同人群中反复验证的一致性，减少了因患者个体差异而产生的不确定性，为个体化治疗决策提供了更充分的循证依据。
在当前CDK4/6抑制剂选择日益丰富的背景下，不同药物在循证覆盖的广度和亚组数据的完整性上存在差异。达尔西利在100%中国人群中建立起的覆盖一线、二线以及内脏危象的证据链，为医生在选择CDK4/6抑制剂时提供了一个循证覆盖完整、亚组数据扎实的选项。医生在做出治疗决策时，可以基于患者的具体情况，参考相应的亚组数据来进行个体化选择。这种全场景均有证据支撑的状态，使得医生在面对不同类型的患者时，决策依据相对清晰和充分。
当然，“全覆盖”的循证布局并不意味着所有患者都应使用同一种方案。临床决策仍需基于患者的具体病情、脏器功能状态、既往治疗史及耐受性等因素综合判断。“全覆盖”的价值在于为临床决策提供了更宽泛的选择空间和更充分的证据支撑。
边界拓展中的证据积累：HR+/HER2-晚期乳腺癌的下一站
Q3：CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用已逐步趋于成熟。在此基础上，还有哪些人群值得进一步深入探索？展望未来，这一领域的治疗格局还可能朝哪些方向演进？
孙涛教授：
在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准方案的背景下，仍有一些特定患者群体的治疗需求尚未被充分满足，值得进一步探索。
首先是容易被排除在III期临床之外的特殊人群。例如，全球多数CDK4/6抑制剂的III期研究在开展时，通常将HBsAg阳性或有活动性乙肝感染证据的患者排除在外，但中国临床实践中却存在相当比例的乙肝病毒携带患者。DAWNA系列研究在设计上未将非活动性HBsAg携带者一概排除，这使得研究人群更贴合中国临床实践。但CDK4/6抑制剂在此类人群中的长期用药数据仍处于积累阶段，尤其对后续抗病毒药物及其他靶向药物应用是否存在影响，尚缺乏有效验证。达尔西利是基于中国人群特征而结构优化的CDK4/6抑制剂，提高了肝脏安全性[12]，尤其是HR+HER2-晚期乳腺癌如今已进入多药接力的长程治疗时代，在前线用药选择阶段兼顾脏器保护也是很重要的治疗考量。因此，未来更精细化的人群数据积累，是未来值得关注的探索方向。其次，随着患者生存期的延长，脑转移的发生率呈上升趋势，而目前CDK4/6抑制剂在脑转移人群中的疗效数据仍较为有限，也是未来重要的探索方向。
不同年龄亚层的精细化评估同样值得关注。年轻患者中卵巢功能抑制联合CDK4/6抑制剂的治疗策略如何进一步优化需要探索；老年患者的耐受性特征与获益评估也需要更多证据支持。DAWNA-2研究中约20%的患者年龄在65岁以上[9]，为老年患者的获益提供了一定的参考，但更细致的年龄分层数据仍有待积累。
最后，优势人群的精准识别也是未来重要的探索方向。对内分泌治疗敏感，也对内分泌靶向治疗敏感的人群在晚期患者中的比例及其临床特征，以及如何通过生物标志物和分子检测更精准地识别可能从CDK4/6抑制剂治疗中获益最大的患者，是临床实践中亟待解决的问题，也是推动HR+/HER2-晚期乳腺癌精准诊疗深入发展的重要方向。
耿翠芝教授：
HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局未来可能会在多个方面持续演变。
一线治疗的精细化与差异化正在成为临床关注的核心方向。不同CDK4/6抑制剂在分子结构、药代动力学特征、不良反应谱等方面各有特点，随着临床经验的积累，医生对具体药物的理解和使用会越来越成熟。未来我们可能会看到更多基于患者临床特征、生物标志物乃至基因组学信息来指导个体化选择的研究，使一线治疗更加精准。在此基础上，兼顾不同药物的脏器保护特征，合理布局治疗线序，保障患者长期用药的安全性与后续治疗空间的延续性，也将成为临床决策的重要考量。
治疗理念层面，“去化疗”思路有望在更广泛的人群中得到实践。DARVIN研究的阳性结果提示，即使在病情迅速进展、器官功能受损的内脏危象患者中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍显示出良好的疗效和耐受性。既往被认为必须化疗的一些场景，未来可能有更多的非化疗选择，有助于部分患者维持更好的体能状态，为后续多线治疗的序贯实施创造空间。
提到治疗序贯，跨线治疗的证据还有待进一步完善。一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，以何种标准判断患者的内分泌治疗敏感性，二线治疗应如何排兵布阵，这些都是临床实践中将日益受到关注与广泛讨论的重要问题。
结语
本场讨论从DARVIN研究出发，系统呈现了达尔西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的循证版图：一线、二线及内脏危象三个治疗场景中，各关键亚组均取得稳定的疗效获益；在全人群覆盖的基础上，精细化的亚组数据与跨线、特殊人群的探索方向也已陆续展开。这些以中国人群为主体的本土循证证据，正在为临床决策与全程管理提供更具实践价值的研究支撑。
参考文献:
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2026版）[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2026.
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