HER2阳性晚期乳腺癌治疗已进入ADC时代，但中国大部分既往接受过抗HER2 TKI治疗的人群长期缺乏高质量随机对照证据，临床亟需兼具高抗肿瘤活性、差异化机制和可管理安全谱的新型HER2 ADC。在此背景下，《中国医学论坛报》邀请复旦大学附属肿瘤医院（884301）胡夕春教授、复旦大学附属肿瘤医院（884301）张剑教授、南昌市人民医院（884301）陈文艳教授，围绕KL166-Ⅲ-06研究的研发价值、博度曲妥珠单抗的临床定位差异与数据解读、安全性管理及未来探索方向展开深入交流。
头对头研究见刊
中国创新HER2 ADC迈出关键一步
胡夕春教授指出，KL166-Ⅲ-06研究[1]首次于2025年ESMO以LBA形式汇报[2]，全文近日正式发表于《Journal of Clinical Oncology》，这是中国创新HER2 ADC的重要里程碑。博度曲妥珠单抗是首个基于与T-DM1头对头Ⅲ期研究获批的中国创新HER2 ADC药物，不仅以高级别循证医学证据回应了当前后线治疗中的未满足需求，也为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了兼具卓越疗效与可控安全性的新选择。
该研究于2023年启动入组，在中国57家中心开展。入组人群高度贴合中国人群特征，尤其近60%患者为TKI经治，比例高于既往HER2 ADC研究，是研究最核心的差异化人群。基于研究结果，2026年《CSCO乳腺癌诊疗指南》在曲妥珠单抗失败及TKI失败人群中，以Ⅱ级推荐、2A类证据新增博度曲妥珠单抗，并将T-DM1由Ⅱ级调整为Ⅲ级；《2026年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本》推荐其用于二线治疗（推荐等级为“可考虑”）[3][4]。
研究主要亮点包括：第一，TKI进展后循证充分，结果达到主要终点，TKI经治亚组同样获益；第二，博度曲妥珠单抗载荷为微管抑制剂Duo-5，有潜力为TOP1i ADC耐药后患者提供新的治疗选择；第三，博度曲妥珠单抗适应证覆盖范围广，安全性可管可控。
机制差异化
微管抑制剂载荷提供序贯新选择
张剑教授表示，博度曲妥珠单抗属于微管抑制剂ADC，采用定点偶联技术，经Val-Cit连接子连接Duo-5，DAR值为2，其载荷机制不同于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（TOP1i），提示可降低交叉耐药风险，为T-DXd前线或后续序贯治疗提供了差异化选择。
KL166-III-06研究显示，博度曲妥珠单抗组中位PFS为11.1个月，T-DM1组为4.4个月，HR 0.39（95%CI 0.30-0.51），P<0.0001；ORR为76.9% vs 53.0%，中位DOR为12.2个月 vs 5.7个月。OS数据尚不成熟，但HR 0.62，12个月OS率90.6% vs 85.0%，趋势有利。亚组分析中，TKI经治亚组HR 0.36，低于未经治组的0.41，提示TKI经治患者同样获益，且在数值上获益幅度更大；≥2线、内脏转移、帕妥珠经治亚组均显示一致获益。安全性方面，博度曲妥珠单抗血液学、肝毒性低于T-DM1，ILD/肺炎发生率1.1%且均为≤2级，交叉使用未见不良反应叠加。
由此可见，博度曲妥珠单抗适应证覆盖范围广、头对头优效于T-DM1、获指南推荐，是目前优选方案。
安全性可管可控
眼部不良反应管理路径清晰
陈文艳教授指出，KL166-III-06研究中，博度曲妥珠单抗组与T-DM1组任何级别TEAE发生率均为99.5%，≥3级TEAE发生率分别为69.8%和63.7%，总体接近，但关键安全性指标更优。
其高发不良反应以眼部为主，载荷Duo-5为MMAF类似物，眼部不良反应通常局限于角膜上皮，表现为角膜疾病、干眼症和视物模糊等，角膜上皮修复能力较强，及时干预下多数可恢复。管理策略分三个环节：治疗前及前4次治疗前7天内完成眼科检查，后续每次治疗前复查；治疗前及治疗期间使用不含防腐剂的人工泪液；若出现干眼症或轻度角膜疾病，提高人工泪液频率，中度或重度可加用小牛血去蛋白提取物滴眼液，重度可考虑角膜绷带镜。若发生3级眼部不良反应，暂停给药至恢复至≤2级或治疗前水平，然后降低一个剂量水平继续治疗；4级需永久停药并对症治疗。
总之，博度曲妥珠单抗整体安全性可管可控，眼部不良反应通过规范检查、预防用药和分级处理，可在保证治疗连续性的前提下得到有效管理。
前移与序贯探索
中国创新HER2 ADC未来可期
胡夕春教授指出，这项研究回答了中国临床两个关键问题：一是TKI经治人群缺乏高质量循证，本研究TKI经治亚组HR 0.36，证实这部分患者可全面获益；二是TOP1i ADC耐药后治疗选择有限，博度曲妥珠单抗为序贯治疗提供了差异化路径。博度曲妥珠单抗适应证覆盖范围广、头对头优于T-DM1、安全性可管可控，是目前优选药物。未来期待在T-DXd经治人群中进一步验证其真实世界疗效和序贯定位。
张剑教授提出五个探索方向：一是ADC序贯策略，需明确疗效与安全性，以及博度曲妥珠单抗后能否再使用T-DXd或其他ADC，以优化最佳序贯顺序；二是联合治疗，探索药物联合能否在前线或后线进一步提高疗效；三是治疗线数前移，未来可向一线或更早期患者推进；四是真实世界研究，验证眼部不良反应管理方案在真实临床中的可行性；五是寻找生物标志物，帮助精准筛选微管抑制剂ADC的获益人群。这些方向将为博度曲妥珠单抗的临床应用提供更充分的依据。
陈文艳教授从患者价值视角指出，博度曲妥珠单抗已为TKI经治和T-DXd耐药后患者提供了新的治疗选择。公开信息显示，其已进入国家医保谈判相关程序；若谈判顺利，预计2027年可能进入国家医保目录，将显著降低患者经济负担。同时，需要建立ADC时代的全程管理模式，把眼部不良反应的筛查、预防用药和分级处理落实到患者教育中，提高治疗依从性和连续性，期待其真正惠及更多亟需治疗的患者。
KL166-Ⅲ-06填补了中国TKI经治HER2阳性晚期乳腺癌人群的循证空白。博度曲妥珠单抗凭借差异化机制、明确的疗效数据和可管可控的安全性，已成为微管抑制剂类HER2 ADC中的优选方案。随着序贯策略、联合治疗、治疗线数前移及真实世界研究的推进，中国创新HER2 ADC有望进一步重塑HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。
