传统的孕前携带者筛查，往往深受ACMG指南携带率>1/200的影响。那些携带率极低，但致死致残率极高的罕见病，该如何进行一级预防？
在《大咖讲遗传》第95期直播中，由四川省妇幼保健院汪雪雁教授主持，上海交通大学医学院附属新华医院（884301）余永国教授带来了重磅分享，基于国家重点研发计划支持的CSRMed全国多中心研究成果，深度拆解当前携带者筛查的临床困境，分享“夫妻同步综合筛查”创新模式的本土化实践经验，为我国出生缺陷一级预防提供新思路。
“大小 panel 两难”困境
讲座伊始，余教授分享了一例带来思考的罕见病患儿案例：一名5岁男孩因不明原因腹泻呕吐半年，辗转多地求医无果，最终在新华医院（884301）通过分子诊断确诊为赖氨酸尿性蛋白不耐受症。这是一种全球仅报道约200例的常染色体隐性遗传病，携带率小于1/500，通常不在常规孕前携带者筛查范围内。
余永国教授团队基于新华医院（884301）4300例儿童罕见病队列数据发现：确诊的单基因病患儿中，隐性遗传病占比达39%（375例），涉及186个致病基因。进一步对比分析发现：若以传统1/200携带率为阈值设计筛查panel，会漏掉57%的隐性遗传病患儿，且漏诊疾病多为高致残、高致死性重症。
余教授强调，携带率＞1/200为国际ACMG携带者筛查指南推荐，但国际数据库存在明显的种族偏倚，缺乏中国人群遗传病数据集。而在国内临床实践中，不同地区、不同规模panel的临床效能各不相同。传统小panel聚焦常见遗传病，会漏掉罕见严重遗传病；传统大panel序贯式筛查带来巨大遗传咨询压力与受检者心理焦虑。
那么，有没有折中可行的本土化方案？
跳出携带者频率：
CSRMed携带者筛查多中心临床研究
面对传统筛查的困境，余永国教授团队牵头开展了CSRMed携带者筛查多中心临床研究。该项目联合全国30家三甲医院（884301）、覆盖20个省份，由贝瑞基因（000710）提供技术支持，共入组了2010对备孕期/孕早期夫妇。在入组逻辑上，研究摒弃了“携带率≥1/200”的传统标准，以疾病严重程度为核心，纳入1700+基因，在筛查模式上进行了关键创新——采用“夫妻同步综合筛查”模式，降低临床咨询负担与受检者的心理焦虑，致力于探索出一套真正适用于中国本土的携带者筛查模式。
核心研究发现
团队绘制了中国人群基因携带率图谱，进行了1736个基因的携带率顺位分析，并发现了极具价值的临床数据：
矫正中国人群高频变异
如GJB2基因的109G>A、HFE基因的187C>G、CFTR基因，校正这些高频但表型较轻的变异，降低临床遗传咨询压力。
中国人群遗传特异性显著
发现50个不在ACMG推荐列表中的高频基因：如GALC、ABCA4等，均是中国人群的重大致死致残疾病基因。亟需建立本土人群数据库。
具有临床意义的高风险夫妇比例矫正：
研究共检出106对高风险夫妇，总体高风险率为5.3%；排除GJB2、HFE、CFTR基因的低外显率高频变异后，具有明确临床意义的高风险夫妇率降至2.2%。
传统阈值漏检超半数高风险夫妇
若采用ACMG1/200携带率阈值，本研究中53.3%的高风险夫妇将被漏检，涉及16种罕见但严重的遗传病，均为婴幼儿期高发、预后极差的重症。
106对高风险夫妇的随访显示，筛查切实影响了家庭的生育决策。选择妊娠的夫妇通过PGT-M、产前诊断等方式开展生育干预；未妊娠夫妇中，48%的家庭改变了原有生育规划，整体受检人群接受度较高。此外，余教授分享了三则案例，生动地说明，扩大筛查范围对于每个小家庭而言真正实现了“一次筛查，多重防护”，很大提升了多疾病预防的临床效能，为家庭的生育决策赢得了宝贵的主动权。
临床转化实践及开展建议
对于临床实际开展携带者筛查，余教授基于实践经验给出了中肯的建议：
大panel vs小panel，临床如何选择？
不存在绝对的“大panel万能”或“小panel够用”，没有一刀切标准答案
开展＞1000基因的大panel，必须配套“夫妻同步综合筛查模式”，而不是单人序贯模式
Panel的基因入组不能“照搬”欧美ACMG清单，要建立中国本土人群的变异数据库
临床开展：携带者筛查知情告知要点
无论panel大小≠零风险
大panel≠所有检出变异都报
高风险≠生育患儿
最后，余教授在总结与展望环节表示，目前研究仍存在一定的局限性。他呼吁，一定要建立中国本土人群的变异数据库，为携带者筛查提供坚实的数据支撑。目前，团队已启动10万对育龄夫妇的前瞻性临床队列研究，旨在绘制真正属于中国人的携带者频率图谱，进而开发出更适宜中国人群的筛查产品。在分层防控策略上，余教授提出：基层医疗机构及资源有限地区可将小Panel作为基础普惠筛查手段；有条件的医疗中心则可开展经过优化的夫妻同步综合大Panel筛查。无论采取何种模式，核心都应聚焦遗传病防控本身，切实减轻家庭与社会负担。
“罕见且严重的遗传病，其携带率<1/500，甚至<1/1000， 但对于不幸生育患儿的家庭而言， 痛苦却是100%。”余教授强调，“携带者筛查防控的目的是防控严重遗传病，而不应该以携带率、检出率将其限制。”
